未折叠蛋白应答激活XBP1在白癜风自身免疫中的作用及芹黄素保护机制的研究

In pathology of vitiligo, oxidative stress induced injury of melanocytes is the initial factor while the activation of autoimmunity is responsible for development of the disease. However, how oxidative stress trigger autoimmunity remain unclear. Recent studies revealed the increased expression of XBP1, a key signal of unfolded protein response(UPR), in lesions of vitiligo. And XBP1 has been reported to play a key role in maturation of B cells, activation of dendritic cells, secretion of IL 6, IL 8, as well as the cell autophagy. Therefore, we propose that UPR-activated XBP1 plays a key role in oxidative stress-triggered autoimmunity in vitiligo. Thus an animal model of Monobenzone-induced vitiligo and cell model will be used, through overexpression or knockout of XBP1 by lentiviral transfection, to determinate the role of XBP1 in oxidative stress-triggered release of autoantigen of melanocytes, autoantibody secretion in B cells and autoantigen presentation of dendritic cells, as well as the effects of antioxidant apigenin in these process. This may be meaningful for further revealing the relation of oxidative stress and autoimmunity in pathology of vitiligo, and suggest a potential target for antioxidant treatment of vitiligo.

氧化应激引起的黑素细胞损伤是白癜风的始动因素，自身免疫反应的激活是疾病发展的关键原因，但氧化应激如何启动自身免疫反应尚不明确。近年研究发现白癜风患者皮损中未折叠蛋白应答（UPR）的关键信号XBP1表达升高，而后者可促进B细胞成熟、树枝状细胞活化、IL6、8等细胞因子释放及细胞自噬。因此，我们提出UPR激活XBP1可能是氧化应激引起的白癜风自身免疫反应中的关键因素，拟通过莫诺苯宗诱导小鼠白癜风的动物模型和细胞模型，通过慢病毒转染过表达或敲除XBP1，研究XBP1促进氧化应激引起的黑素细胞自身抗原释放、激活B细胞自身抗体分泌和树枝状细胞呈递自身抗原的作用，以及抗氧化剂芹黄素对UPR引起的自身免疫的影响，对阐明白癜风发病机制中氧化应激与自身免疫的关系有重要意义，并为白癜风的抗氧化治疗提供新的靶点。

氧化应激引起的黑素细胞损伤是白癜风的始动因素，自身免疫反应的激活是疾病发展的关键原因，但氧化应激如何启动自身免疫反应尚不明确。近年研究发现白癜风患者皮损中未折叠蛋白应答（UPR）的关键信号XBP1表达升高，而后者可促进B细胞成熟、树枝状细胞活化、IL6、8等细胞因子释放及细胞自噬。因此， UPR激活XBP1可能是氧化应激引起的白癜风自身免疫反应中的关键因素。本课题通过莫诺苯宗诱导小鼠白癜风的动物模型和细胞模型，研究氧化应激如何通过XBP1激活UPR，从而引起自身免疫激活，以及抗氧化剂芹黄素对氧化应激通过XBP1激活自身免疫的阻断作用。结果发现：1、白癜风患者皮损处XBP1s水平较正常人显著升高。2、莫诺苯宗诱导小鼠白癜风模型中，ROS含量显著升高，IRE1/XBP1信号通路激活，IL6、IL8水平升高，CD8+T细胞浸润增加；而B细胞无明显活化；说明莫诺苯宗可通过IRE1/XBP1通路激活CD8+T细胞为主的自身免疫攻击；3、莫诺苯宗可显著增加黑素细胞ROS水平；激活IRE磷酸化；增加XBP1s表达；增加IL-6和IL-8水平；而抑制或增加XBP1s表达可相应抑制或增加IL-6和IL-8水平；4、芹黄素可抑制氧化应激诱导的ROS增加，减少XBP1s表达；5、UVA同样可通过激活氧化应激，激活UPR，尤其是eIF2α的磷酸化，造成细胞损伤。这些结果证实了XBP1在白癜风氧化应激引起自身免疫中的重要作用，提示其可能作为芹黄素等抗氧化剂的治疗靶点，同时提示氧化应激引起UPR在紫外线诱发白癜风的发病机制中可能也起着重要作用。