基于气血相关理论的黄芪-当归配伍改善病理性血管重构及细胞机制研究

Pathological vascular remodeling (VR) is the common pathological basis of cardio-vascular disease, which is caused by lumen stenosis due to vascular constriction and intimal hyperplasia. The mechanism of VR is complex, and the effective prevention and treatment are lack at present. Traditional Chinese medicine holds that Qi-deficiency and blood-stasis are the basic pathogenesis of VR, supplementing Qi and activating blood circulation are its basic treatment. The combination of Radix Astragali and Radix Angelicae sinensis is a common medicine for supplementing Qi and activating blood circulation, can interfere with the pathological link of VR. It is speculated that many effective substances following the combination can affect the function of the main target cells, and exert the improvement to VR through multiple links and multiple targets. Based on the correction theory between Qi and blood in traditional Chinese medicine, this project will study the effective combination and the main effective substances of Radix Astragali combined with Radix Angelicae sinensis improving VR; the main target cells (vascular endothelial cells, vascular smooth muscle cells and adventitia cells) as well as the effective component identification model of traditional Chinese Medicine via knocking out/knocking in the component were used to probe the cellular mechanisms of the main active components action, and to identify the active substances of main targets. This study will further clarify the combination method, effective substances and cellular mechanisms that Radix Astragali and Radix Angelicae sinensis improve VR, thus providing scientific basis for its rational application;moreover, it will have an important scientific significance for revealing the scientific connotation of Qi-deficiency and blood-stasis, and play an exemplary role in the modern study of prescription combination.

病理性血管重构（VR）是由于血管收缩和内膜增生导致的管腔狭窄，是心血管疾病的共同病理基础。其发生机制复杂，目前缺乏有效防治措施。中医认为，气虚血瘀是VR的基本病机，益气活血是其基本治则。黄芪和当归配伍是常用的益气活血药对，可干预VR的相关病理环节。推测二者配伍后多个药效物质通过多环节、多靶点整合调节作用，影响主要靶细胞的功能，发挥改善VR的功效。本项目基于中医气血相关理论，研究黄芪和当归改善VR的有效配伍和主要药效物质；针对VR主要靶细胞（血管内皮细胞、血管平滑细肌细胞、血管外膜细胞），运用药物成分敲出/敲入的中药药效组分辨识模式，研究其主要药效成分作用的细胞机制，对其主要作用靶点的药效物质进行辨识。通过本研究，进一步明确黄芪和当归改善VR的配伍方法、药效物质和细胞机制，为其合理应用提供科学依据，同时，对揭示VR气虚血瘀病机的科学内涵具有重要的科学意义，对方剂配伍的现代研究发挥示范作用。

病理性血管重构（VR）是心血管疾病的共同病理基础。中医认为，气虚血瘀是其基本病机，益气活血是其基本治则。黄芪和当归配伍是常用的益气活血药对，可干预VR的相关病理环节。本项目基于中医气血相关理论和VR基本病机，研究黄芪和当归改善VR的有效配伍和主要药效物质；运用药物成分敲出/敲入的药效组分辨识模式，研究主要药效成分作用的细胞机制，辨识其主要作用靶点和药效物质。项目已基本完成，得到如下结果：1.证明了芪归1：1、5：1配伍具有抑制家兔病理性血管重构模型血管内膜增生的效应，并从血管壁细胞外基质沉积、炎症反应、血脂调节等揭示了芪归配伍改善血管内膜增生的作用。2.通过芪归不同配伍对兔血管重构模型血管内皮细胞(VEC)、血管平滑肌细胞（VSMC）、血管外膜成纤维细胞（VAF）功能影响的研究，证明了芪归配伍可改善VEC功能，抑制VSMC表型转化和增殖，抑制VAF活化。3.采用大鼠体外肠囊吸收实验和体内原位循环肠-肝灌流模型，证明了其主要药效物质和入血成分是黄芪甲苷、黄芪皂苷-I、毛蕊异黄酮、毛蕊异黄酮苷、阿魏酸、芒柄花素。4.采用目标成分“敲出/敲入”策略，以 VEC 损伤、VSMC 增殖和 VAF 活化体外模型，证明了芪归主要药效成分及配伍具有保护VEC和抑制VEC氧化损伤、抑制VSMC表型转化和增殖、抑制VAF活化和炎症反应的作用，并发现了不同成分的作用特点和协同增效作用。本项目的主要科学发现：1.揭示了芪归1：1、5：1配伍具有增效作用。2.初步发现了芪归配伍改善VR的主要药效物质，芪归配伍可促进药效成分的溶出和吸收，主要药效成分通过干预多个靶点发挥作用。3.发现了主要药效成分可保护VEC、抑制VSMC表型转化和增殖、抑制VAF活化，初步阐明了芪归主要药效成分作用的细胞机制。其科学意义是：进一步明确了黄芪-当归配伍改善VR的配伍关系、药效物质和作用机制，为其合理应用提供了科学依据，也为利用以黄芪当归配伍为基础研发防治血管内膜增生的中药提供了科学依据。