产前冷应激影响初生乳鼠细胞免疫功能的信号转导机制

Prenatal cold stress is one of initiating factors affecting the benefits of animal husbandry industry, which is reported to increase the rates of unhealthy newborn animals, and leads to growth retardation, immune dysfunction, increasing in the disease susceptibility. However, the underlying mechanism remains unclear. On the basis of previous works, we hypothesize that the HSP70/TLRs/NF-κB and JAK-STAT3-SOCS1/3 pathways play a key role in prenatal cold stress inducing the immune dysfunction in neonatal rats. The project will use rats during late gestation as experimental animals, and research the influences of prenatal cold stress on maternal stress hormones, cytokines and HSP70/TLRs/NF-κB pathway, compare changes in concentration of stress hormones receptors and cytokines in fetal-maternal barrier, discuss the effects on maternal cytokines mediating JAK-STAT3-SOCS1/3 to cytokines expression in neonatal rats, analyze whether SOCS1/3 could affect the cellular immune function by mediating GH resistance in neonatal rats, and further describe how the prenatal cold stress affects the signal transduction pathway of immune function in neonatal rats. The results of the project will provide scientific basis to prevent prenatal cold stress by the methods of maternal intervene, and improve the physical quality of neonatal rats.

产前冷应激可导致母畜产弱仔率增加，致使后代生长发育迟缓、免疫功能紊乱、疾病易感性增加，是影响养殖效益的始动因素之一，但其确切机制尚不清楚。本项目在前期工作基础上，推测HSP70/TLRs/NF-κB和JAK-STAT3-SOCS1/3信号通路在产前冷应激所致初生后代免疫功能降低过程中具有重要作用。本项目以妊娠末期大鼠作为试验动物，研究冷应激对母体应激激素、HSP70/TLRs/NF-κB信号通路及炎症细胞因子的影响，比较母胎界面免疫微环境中应激激素受体和炎症细胞因子表达变化，探讨母体炎症细胞因子介导的JAK-STAT3-SOCS1/3信号通路对乳鼠炎症细胞因子表达的影响，分析SOCS1/3是否通过介导GH抵抗影响初生乳鼠细胞免疫机能，进而明确产前冷应激影响初生乳鼠细胞免疫功能的信号转导机制，为寻找有效措施通过母体干预来预防产前冷应激、提高初生动物体质状况提供科学依据。

产前冷应激可导致母畜产弱仔率增加，致使后代生长发育迟缓、免疫功能紊乱、疾病易感性增加，是影响养殖效益的始动因素之一，但其确切机制尚不清楚。本研究通过构建产前冷应激大鼠模型，并对产前冷应激母体和子代神经-内分泌-免疫系统内的各项指标及子代细胞免疫功能进行系统检测，对上述问题开展了一系列研究。.本研究首先从妊娠母体角度出发，追溯产前冷应激干预子代生长发育的途径。结果表明妊娠母体的HPA轴响应于产前冷应激而激活，抑制了海马体内BDNF的表达，促进了RBM3蛋白的合成并抑制了ERK1/2的磷酸化进程，进而激活了HSP70/TLR4/NF-κB通路介导了天然免疫应答，诱发神经炎症反应。并且，产前冷应激可同样激活胎盘内HSP70/TLR4/NF-κB通路，诱发母胎界面免疫微环境中炎症反应的发生发展，影响子代生长发育。.并且，本研究通过代谢组学全面绘制了产前冷应激下妊娠母鼠血清中的差异代谢物图谱，从代谢的角度解读了产前冷应激对妊娠母鼠全身多系统的影响，其中筛选出α-亚麻酸、顺式-(6、9、12)亚麻酸、亚油酸、马尿酸、4-胍基丁酸等差异代谢物有望作为预警产前冷应激的标志代谢物。.不仅如此，本项目还在针对于产前冷应激子代的实验中发现，产前冷应激可以影响子代HPA轴活性，影响子代细胞免疫功能；并通过JAK/STAT3信号通路抑制GH-IGF轴活性，干预子代生长激素信号传导诱发子代肝损伤，最后通过对子代肠道优势菌群进行聚类分析，明确产前冷应激可通过 “肠脑轴”影响大脑功能、抑制子代大鼠海马神经元的生长发育、干预子代生长发育。..综上所述，基于本项目的各项研究系统阐明了产前冷应激影响妊娠母体HPA 轴功能变化，从而影响子代大鼠HPA轴响应、细胞免疫功能及神经发育的相应机理及信号转导机制。本项目的研究结果为寻找有效措施通过母体干预来预防产前冷应激、提高初生动物体质状况提供科学依据。