蒽醌并三（咪）唑核苷类似物的设计、合成及生物活性研究

The anthracyclines and nucleoside drugs are among the most potent and clinically used in virus infection and cancer therapy. The primary cellular targets for anthracyclines and nucleosides are DNA through different mechanisms of action. Although anthracyclines are widely used in cancer therapy, two major problems, drug resistance and cardiotoxicity,limit their effective clinical application. In this proposal, syntheses and bioactivities of a series of nucleoside analogues of anthra[2,3-d][1,2,3]tri-/imid-azole-5,10-dione will be investigated. The rational design of these new hybrids of anthracyclines and nucleosides is based on the molecular simulation and the docking of these molecules with Top-DNA-drug triple complexes and mammalian P-gp protein structural models.The target compounds possess novel structural properties: both anthracycline-like and nucleoside-like.We expect this research will provide us with precious structure-activity relationship information and new lead compounds or drug candidates, and highly sensitive fluoresence probes for detecting DNA and proteins.

蒽环类抗生素和核苷类药物是作用于DNA但作用机制不同的抗肿瘤和抗病毒药物，在癌症及病毒感染的治疗中均占有极为重要的地位,但一些伴随的毒副作用和越来越严重的耐药性，大大影响了它们临床使用效果。本项目拟以Top-DNA-drug三重复合物和耐药性蛋白p-gp的结构为模型的计算机分子模拟及分子对接虚拟筛选技术设计、合成系列蒽醌并三（咪）唑核苷类似物。它们既是蒽环类药物的类似物又是多环三（咪）唑核苷类似物，兼具蒽环及核苷的独特结构，期望通过不同的作用机制共同发挥作用和相互协作，达到提高活性、降低毒副作用和耐药性的目的。通过对这些杂化体的抗肿瘤及抗病毒活性以及荧光活性研究，以期发现具有更好药物特性的新型先导化合物，以及可用于核酸和蛋白质检测的高灵敏的荧光探针。

蒽环类抗生素和核苷类药物是作用于DNA 但作用机制不同的抗肿瘤和抗病毒药物，在癌症及病毒感染的治疗中均占有极为重要的地位,但一些伴随的毒副作用和越来越严重的耐药性，大大影响了它们临床使用效果。本项目拟以Top-DNA-drug 三重复合物和耐药性蛋白p-gp 的结构为模型的计算机分子模拟及分子对接虚拟筛选技术设计、合成系列蒽醌并三（咪）唑核苷类似物。它们既是蒽环类药物的类似物又是多环三（咪）唑核苷类似物，兼具蒽环及核苷的独特结构，期望通过不同的作用机制共同发挥作用和相互协作，达到提高活性、降低毒副作用和耐药性的目的。通过对这些杂化体的抗肿瘤活性，以期发现具有更好药物特性的新型先导化合物或候选药物。.在本项目的研究中，我们设计并合成了两个系列共46个目标化合物。这46个化合物包括30个蒽醌并三唑糖苷类化合物和16个种蒽醌并咪唑糖苷类化合物。采用MTT法对合成的两个系列共46个新型蒽醌核苷类似物分别在药物敏感的细胞株A549、HepG2、MCF7和K562，以及耐药性细胞株A549/5FU、HepG2/DOX、MCF7/DOX和K562/DOX测试了他们的抗肿瘤活性。另外，还测定了这些新型化合物对PIM1激酶的抑制活性。发现这些化合物中连接有2-脱氧鼠李糖、含叠氮的稀有糖、核糖、2-脱氧核糖以及烷基（醚）醇的化合物总体活性相对更好，N1和N2糖苷键链接对活性影响不大。对PIM1激酶的抑制活性中，以-糖苷键连接的蒽醌并三唑-N1-葡萄糖苷和蒽醌并三唑-N1-半乳糖苷(Z3和Z7) 的酶学水平最好，IC50为42.97 nM和279.4 nM。因此Z3是个效果良好的先导化合物，同时细胞水平也显示在高浓度30 μM能抑制PIM1和c-myc蛋白表达，增殖抑制率40%左右。. 同时在合成这些化合物的过程中，对发现的一些有价值的反应和现象开展了方法学研究，发展了多个合成具有潜在生物活性的含氮杂环化合物的新方法。在国际核心学术刊物上发表学术论文29篇，申请发明专利6件。