巨细胞病毒被膜蛋白Pp150调节系统性红斑狼疮B细胞亚群的分子机制研究

Studies have demonstrated the importance of human cytomegalovirus (HCMV) in the pathogenesis of autoimmune diseases, especially in the production of autoantibodies. However, little is known about the elaborate mechanism. Recently, our studies have shown an antibody against HCMV Pp150 protein is shared in patients with autoimmune diseases and induces the death of CD56bright NK cells. Further, Pp150 protein can bind with B cell subsets, and impairs the function of these cells. In this transitional project, we propose to use B cells from patients with SLE and the pristine induced SLE mouse model to investigate the effects of Pp150 on B cell subsets and its downstream signaling pathway. We aim to explore the potential role of HCMV Pp150 involving in the aetiology of SLE, and further providing new avenues for the prevention and treatment of autoimmune diseases.

临床研究早已发现，巨细胞病毒（HCMV）感染是自身免疫病发生的重要因素，但其机制一直不明。近期，本课题组在系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病患者的血清中首次发现，HCMV被膜蛋白Pp150的抗体为特异性致病抗体，且已鉴定明确以前鲜少研究的Pp150蛋白恰恰是自身免疫病的重要抗原。前期研究还发现该抗原可特异地结合于某些B细胞亚群，并影响其功能，相关研究尚未见报道。本项目将利用丰富的SLE样本资源和成熟的SLE鼠模型作为工具，以Pp150对B细胞亚群功能的影响及下游的分子通路为突破口，从分子机制、细胞功能、动物模型表型等不同的水平探讨HCMV通过Pp150诱导B细胞功能紊乱、致病性自身抗体产生及SLE发病的基本机制，为以SLE为代表的自身免疫病的诊断和治疗、甚至未来在HCMV感染的高危人群中进行疾病预防提供理论基础和新的研究方向。

感染是自身免疫病发生的重要因素，但其机制一直不明。课题组在系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病患者的血清中首次发现，人巨细胞病毒（HCMV）被膜蛋白 Pp150可诱导机体产生的抗 Pp150抗体，特异性地识别 CD56bright NK细胞表面的肿瘤抑制蛋白 CIP2A。当二者结合后，可诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用和补体依赖的细胞毒作用，导致患者体内 CD56brightNK 细胞减少，免疫功能失衡。. 课题组进一步关注到细菌感染不仅是狼疮发病的重要诱因，也是SLE患者死亡的主要原因。超过80%的细菌感染包括一个必要阶段，即生物膜阶段，细菌生物膜中的主要eDNA结合蛋白是DNABII家族的成员。课题组研究返现细菌生物膜中DNABII蛋白成分可以诱导自身抗体，并加重狼疮肾炎。来自DNABII蛋白(细菌生物膜的主要成分之一)的保守肽(HU1)可被约47% SLE患者的血清特异性识别。SLE患者血清抗HU1水平与狼疮性肾炎的发生呈显著正相关。虽然抗HU1抗体的存在会减弱细菌生物膜的形成，但在pristane诱导的小鼠中存在靶向HU1的抗体会加重狼疮肾炎。进一步研究还发现，抗HU1抗体可以交叉识别蛋白位于肾细胞表面的二硫异构酶(P4HB)，并抑制该酶的活性。