IL-33在系统性硬化病中作用机制的实验研究

Interleukin(IL)-33 is a recently defined cytokine and its biological function is still not clear. Recent studies showed that IL-33/ST2 pathway could play an important role in the pathogenesis of systemic sclerosis (SSc). The serum level of IL-33 increased in patient with SSc, and was associated with skin and lung fibrosis. In animal studies, exogenous IL-33 can promote the process of skin fibrosis of mouse. Our previous findings also suggest that IL-33 exacerbates inflammatory arthritis via its capacity to promote autoantibody production. These studies suggest that IL-33 contributes to the pathogenesis of systemic sclerosis. However, the defined mechanisms are still obscure. In this transitional project, we use skin samples from SSc patients and healthy controls and the established IL-33 transgenic mice in our lab to investigate the roles and mechanisms of IL-33 on abnormal immunity and sclerosis response in SSc. These studies will provide preliminary evidence of a hierarchical link between IL-33 induced abnormal immunologic response and fibroblast/microvascular epithelial cells activation. Together these studies will explore the potential role of IL-33 as a therapeutic target.

IL-33是一种新近发现的细胞因子，其生物功能尚不明确。近期研究发现，IL-33/ST2途径在系统性硬化病（SSc）发病及其疾病进展中发挥重要作用。IL-33在SSc患者外周血中特异性地异常增多，并与皮肤硬化程度、肺脏纤维化程度相关。此外，有研究证实外源性IL-33可促进小鼠局部皮肤纤维化的进程。本课题组前期研究也发现IL-33转基因鼠自发出现肺组织间质性炎症。这些研究显示IL-33在系统性硬化症发病过程中可能发挥了重要作用，但其机制不清楚。本研究将就IL-33对SSc皮肤硬化的产生及肺脏纤维化的影响这一关键问题，以SSc患者病变皮肤组织及IL-33转基因鼠诱导的SSc模型为平台，分别从体内和体外等多方面探索IL-33在SSc中的相关作用机制，为寻找新的SSc特异性治疗靶点提供实验依据。

系统性硬化病(SSc)是一种以皮肤及内脏器官纤维化、血管炎症为主要病理特征的自身免疫性疾病，IL-33在SSc患者外周血中异常升高，并与皮肤硬化程度、肺脏纤维化程度相关，但其作用机制不明确。本课题组在前期研究的基础上，主要研究发现包括：.1. 分别检测IL-33及其可溶性受体（sST2）在系统性硬化病患者中的表达及其与临床表现的相关性，发现SSc患者血清IL-33、sST2水平显著高于健康对照。IL-33水平与SSc患者血清IgG水平及低补体血症呈正相关，与补体C4水平呈负相关。血清sST2水平与SSc患者指端溃疡的存在、肺动脉高压及24小时尿蛋白水平呈显著正相关。.2. 以脐静脉内皮细胞为平台，应用siRNA技术，研究IL-33对血管内皮细胞的作用，发现靶向抑制HUVEC内源性IL-33合成后，HUVEC内ICAM-1及MCP-1的mRNA水平显著升高，ET-1的mRNA水平无显著差异。外源性IL-33刺激促进HUVEC细胞表面ICAM-1、MCP-1的表达，且呈剂量依赖效应。IL-33对HUVEC增殖及体外成管功能无直接作用。.3. 建立SSc小鼠模型，发现IL-33加重皮肤及肺脏炎症反应，促进胶原组织增生。IL-33明显增加皮肤及肺脏内羟脯氨酸及细胞外基质形成相关因子mRNA表达、上调SSc小鼠外周血Th2及Th17细胞比例，同时也上调SSc小鼠体内血清中IL-4、IL-13、IL-27及TGF-β的表达水平。.4. 利用转基因技术构建IL-33转基因小鼠，诱导SSc模型，发现转基因SSc模型小鼠皮肤及肺脏纤维化评分及小鼠脾脏中Th2细胞亚群比例均略高于阴性对照小鼠。.本课题从多角度研究了IL-33在系统性硬化发病中的作用，为发现系统性硬化病免疫治疗的新途径奠定了基础。