IL-33对类风湿关节炎中新型B细胞亚群的调控机制研究

类风湿关节炎(RA)是以异常自身抗体和细胞因子产生为特征的自身免疫病。大量研究证明，细胞因子介导的免疫异常是RA发病的关键因素。IL-33是一新发现的细胞因子，我们的前期研究提示IL-33是关节炎的致炎因子和潜在的治疗靶点：给关节炎小鼠注射IL-33可导致炎症加重、关节破坏和自身抗体产生；RA患者血清和关节中IL-33显著升高，并和IgM、RF及RA特异的抗瓜氨酸化蛋白/多肽抗体(ACPAs)水平强相关。多个研究从不同侧面提示IL-33参与了RA中B细胞功能异常，但其机制未明。近期研究发现IL-33可能与B1细胞等新型B细胞亚群功能相关，这些B细胞新亚类在人类的特异标志及分选方法新近已建立。本研究拟利用本实验室的资源优势和成熟技术，通过RA外周血、滑膜样本和本实验室建立的IL-33转基因鼠，明确IL-33对B细胞新亚群功能的影响，并进一步探索其对RA中自身抗体产生、滑膜炎症的作用及其机制。

类风湿关节炎（RA）是以异常自身抗体和细胞因子产生为特征的自身免疫病。近年来发现新型B细胞数量及功能异常是其重要的发病机制，但其调控机制尚不明确。本课题组从B10细胞入手，在前期研究的基础上，主要研究发现包括：.1、以CD19+CD24highCD27+为产IL-10的B细胞（B10）的表面标志物，成功进行了RA患者以及正常人血中产IL-10的新型B细胞亚群的分选及检测，发现①和正常人进行对比，RA患者B10细胞比例显著低于正常人；②RA患者体内CD70水平增高以及CD27与CD70的结合有可能是导致RA患者CD19+CD24highCD27+B细胞比例下降的原因。.2、通过对新型B细胞亚群CD19+CD24high CD27+B细胞（B10）比例显著下降，分泌IL-10的功能明显受损的原因研究，发现①此类细胞水平下降与炎症因子TNF-α、IL-1β显著相关；②TNF-α、IL-1β通过上调T、B细胞CD70分子表达，导致B细胞表面CD27分子脱落，从而减少CD19+CD24highCD27+ B细胞比例。减少作用具有浓度依赖性。③降低CD70的表达，有助于恢复RA中调节性B细胞的数量和功能，同时减少促炎因子的表达，CD70可能成为RA的一个全新的治疗靶点。.3、HIF-1α激活IL-33产生信号通路, 特别是 p38 和 ERK 通路。IL-33反过来诱导 HIF-1α在 RASF中表达, 因此形成HIF-1α/IL-33调节环路，使RA炎症反应持续存在.对这一病理通路以及HIF-1α的研究可以为慢性炎症性疾病提供新的治疗方案。