偕二氟亚甲基的双官能团化及其在ADCs药物含氟Linker方面的应用研究

In 2014, our group revealed a new the concept of "containing fluorine linker" (fluorinated conjugates, for ADCs synthesis). In last two years, we focused on the preliminary exploration of bisfunctionalization of gem difluoromethylene and achieved initial progress. This research project will base on the above results, company with the advantages of utilization of transition metals, further focus and study in-depth on the construction of alkane chains which contain the gem difluoromethylene moiety. The linker characters of current ADCs drugs will be used as references in the synthesis of fluorinated linker as ADCs Liner precursor, which will lay the foundation and benefit the follow-up study.

2014年，项目课题组首次提出了“含氟Linker”（含氟偶联物，可用于ADCs药物的合成）的设想。在随后的两年时间里，对偕二氟亚甲基的双侧官能团化进行了初步探索并取得了一定的进展。本项目研究基于上述研究基础，综合利用过渡金属参与的优势，进一步全面深入地研究含偕二氟亚甲基结构单元的直链烷烃的构建方法，并参考目前ADCs药物所使用的Linker的结构特点，模拟合成一些具有特定结构特征的含氟Linker前体，为后续研究奠定基础。

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）的研究可以追溯到上世纪80年代，但真正进入临床应用仅有十余年时间，被认为是新一代更为有效的靶向药物。基于抗原-抗体匹配的精确靶向机理，可适用于恶性肿瘤的精准治疗，也可用于新冠病毒之类的精准治疗，因此具有重要的研究价值。.抗体偶联药物设计合成中的关键在于共价链接物Linker的设计与合成。有关Linker的研究已成为创新药物研究领域重要的研究方向之一。本项目团队于2014年在国际上率先提出了含氟Linker的设计思路，也是氟化学首次介入抗体偶联药物的设计与合成的第一个案例，得到了同行专家的认可。C-F键的基本特性，如亲脂性、代谢稳定性、可被跟踪检测性等，能够提升抗体偶联药物的治疗效果，也是可能成为未来有机氟化学研究的又一重要研究方向。.本项目研究以含氟Linker的设计与合成方法学研究为契机，在已有工作的基础上，探索、建立一套基于过渡金属催化/参与的有效构建CF2(sp3)-CH(sp3)分子结构的新方法，探讨了分子内配位络合及配体等对含氟烷基金属物种的稳定化机制。本项目研究还同时发展了一种高效微生物降解含氟小分子化合物（如PFOS等）的方法，并首次从酶的角度研究了降解机理，为工业处理难降解含氟小分子化合物提供了一种有效的途径。.相关研究成果以研究论文形式发表。