雷公藤内酯醇调控类风湿关节炎MDSCs分化与功能的机制研究

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) represent a heterogenous population of myeloid progenitor cells with immune regulatory function. However, their phenotype and function are not identified in Rheumatoid Arthritis (RA) yet. In previous studies, we found that MDSCs were enriched in both peripheral blood and synovial tissue of RA patients. Moreover, there was a positive correlation between MDSCs and IL-17+ T cells, which indicated that MDSCs might function as “pro-inflammatory” cells in RA. Traditional Chinese medicine triptolide (TPT) can downregulate the frequency of MDSCs and IL-17+ cells in CIA animal models. Based on these observations, we will combine the clinical sample analysis and experimental studies to: 1). Examine the phenotype, function and subsets constitution of MDSCs in peripheral blood and Synovial tissue; 2) Characterize the specific mechanism that TPT regulates the differentiation and function of MDSCs. The results obtained from this project will not only reveal the molecular mechanisms in TPT mediated RA therapy, but also provide the molecular basis for the development of MDCSs as novel target for RA prevention and cure.

髓源性抑制细胞（MDSCs）是一群具有免疫调控功能的高度异质性髓系细胞，然而目前其在类风湿关节炎（RA）的研究仍处于起步阶段，表型与功能尚未明确。我们在前期研究中发现：MDSCs在RA患者外周血和关节滑膜组织中比例升高，且与IL-17+细胞呈正相关，提示MDSCs在RA中有可能发挥“趋炎症”的作用。传统中药雷公藤内酯醇能够同向下调CIA小鼠体内MDSCs和IL-17+细胞的比例。以此为基础，本课题拟结合临床样本和体外模型，来系统的研究/比较：MDSCs在外周与滑膜组织的表型/功能与亚群构成的差异，分析其与疾病发生发展的相关性；然后利用体外模型，探讨中药雷公藤内酯醇调控MDSCs的能力与作用机制，并评价干预后MDSCs对RA动物模型的治疗作用。从而帮助探讨雷公藤内酯醇用于类风湿关节炎免疫治疗的作用机制，为以调控MDSCs为靶标的免疫干预手段提供理论基础。

髓源性抑制细胞（MDSCs）是一群具有免疫调控功能的高度异质性髓系细胞，然而目前其在类风湿关节炎（RA）的研究仍处于起步阶段。课题组前期研究表明：MDSCs在RA患者外周血和关节滑膜组织中比例升高，且有可能发挥“趋炎症”的作用。以此为基础，本项目拟利用临床样本检测MDSCs 的数量、表型与功能，分析其与RA 发生发展的相关性；借助实验模型来系统的研究雷公藤内酯醇调控MDSCs 分化与功能的分子机理。本项目按计划执行，发现：1、RA患者外周血和关节滑膜组织中MDSCs与疾病活动度呈正相关，且可以通过精氨酸酶-1（Arg-1）促进Th17细胞分化；2、雷公藤内酯醇能够抑制MDSCs（RA和体外诱导）的分化，以及影响其功能；3、MDSCs中内质网应激通路活化，雷公藤内酯醇能够抑制内质网应激通路中关键蛋白CHOP的表达，通过CHOP/Arg-1信号通路改变MDSCs功能。4、RA模型鼠脾脏MDSCs及其亚型较对照组明显升高，与血清IL-17浓度升高的趋势一致；5、除了完成预期研究内容，在研究过程中我们还发现在荷瘤小鼠中去除PMN-MDSCs以后，肿瘤的大小其肝内转移的程度都显著下调。而且PMN-MDSCs的分化与肿瘤细胞分泌的GM-CSF有关。这些结果表明骨髓来源的MDSCs从外周血迁移至病变局部的时候，会受到微环境的影响，从而改变表型和功能。其创新及意义在于：从雷公藤内酯醇调控MDSCs分化和功能，从而诱导RA免疫平衡这一崭新角度揭示雷公藤的免疫作用机理，为以MDSCs为靶标的免疫治疗策略提供理论基础。