以MEK和AKT为靶点的双通路抗肺癌先导化合物的发现

由于基因的突变，丝裂原活化蛋白激酶通路和磷脂酰肌醇-3-激酶通路在多种肿瘤中存在过度激活现象，从而促进肿瘤细胞的增殖并抑制凋亡。（丝裂原活化蛋白激酶的激酶（MEK）和蛋白激酶B（PKB，又称AKT）是两条通路中的关键性分子，均参与肿瘤细胞信号的传递且与耐药性的产生密切相关，是抗癌药物重要的靶点。.申请人在前期工作中发现了一类具有苯基丙稀噻唑二酮结构的MEK和AKT双通路抑制剂，此类化合物抗癌作用强，而且不会引起耐药性。本课题拟在此基础上，采用拼合原理和药效团结合法，以具有电子等排体的吲哚酮环为母核对此类化合物结构进行改造，并将活性较强的MEK抑制剂药效团引入分子中，针对性地设计新的分子结构。本课题以肺癌细胞对化合物进行活性筛选，以期在保持双通路抑制作用特点的同时获得活性较高、耐药性低的抗肺癌先导化合物，为寻找新的双通路抗肺癌药物提供理论基础。

肺癌己成为全球范围内癌症患者的头号杀手，且发病率和死亡率仍在继续上升。MAPK通路和AKT通路作为肺癌发病过程中重要的信号通路已成为抗肺癌药物研究中的重要靶点，然而由于两条通路之间的交叉对话，单纯阻断其中一条很难起到高效的抑制肺癌的作用。本课题在前期工作中发现的具有双通路抑制作用的苯基丙稀噻唑二酮结构的基础上，通过结构优化设计合成了三个系列共120个吲哚-2-酮类化合物，并通过细胞筛选（肺癌：A549；纤维化：NIH3T3）和初步的机制研究寻找具有进一步研究价值的先导化合物。构效关系研究显示：（1）吲哚-2-酮3位上的取代基为能够与骨架形成共轭结构的芳（杂）环亚甲基结构时（系列A），化合物具有较强的细胞增殖抑制活性，3位芳环与骨架之间的距离延长（系列B）以及双键的还原或羟基化均引起活性的降低（系列C），通过进一步的机制研究发现化合物28m与化合物110p的细胞增殖抑制活性与化合物对MEK通路及AKT通路的阻断有关，为抗肺癌药物的研究提供了新的思路。（2）N1-苯基-苯并咪唑骨架的发现为抗肺癌药物的研究开辟了新的研究方向；（3）除了抗肺癌活性筛选以外，通过对目标化合物进行抗纤维化活性筛选发现，吲哚-2-酮3位脂肪基团的取代由于改变了分子的电荷分布从而大大提高化合物的抗纤维化活性，代表分子为YZT254，YZT331和YZT337。这些研究成果为抗肺癌药物和抗纤维化药物的研究提供了有价值的先导化合物的信息，为深入了解肺癌及肺纤维化的病理机制提供了有益的实验依据。