海洋微生物中结构新颖次级代谢产物的发现与生物活性研究

Abstract: Marine microorganisms with a high degree of species diversity can produce structurally novel secondary metabolites, which are an important resource for discovery of new lead compounds. In this project, we try to search for the novel anti-tumor and anti-virus activity of compounds from this valuable resource by using combined screening technology of genes-assay-chemical investigation. We will study the structural diversity of active compounds through biosynthesis, metabolic regulation, chemical modification, and other interdisciplinary and comprehensive new methods. We will further evaluate activities of new compounds at molecular, cell and animal levels for finding the explicit targets of new anticancer and antivirus lead compounds. The project will elucidate the structure of the new natural products and molecular targeted, and provide lead structure for anti-tumor and anti-viral new drugs.

具有高度物种多样性的海洋微生物能够产生结构新颖的次级代谢产物，是发现药物先导化合物的重要资源。本研究以海洋微生物为资源，采用基因-活性-化学相结合的集成筛选技术，发现结构新颖的活性化合物；并综合利用生物合成、代谢调控、化学修饰等交叉学科的新技术进行活性化合物结构多样性的研究；采用细胞、分子及动物为模型进行多靶点、多层次的抗肿瘤和抗病毒活性评价，发现作用靶点明确的新型药物先导化合物。项目将阐明新型天然产物的结构及分子靶向功能，能够为抗肿瘤和抗病毒创新药物提供先导结构。

本项目以不同海洋生境来源的微生物为研究对象，采用化学-活性-基因集成的多维筛选技术进行目标研究菌株的筛选，继而对活性菌株进行次级代谢产物的系统研究；同时采用OSMAC策略、表观遗传修饰及混合培养等策略激活潜能菌株的沉默基因，对其进行代谢潜能的挖掘；对分离得到化合物采用NMR、MS、CD 谱等波谱学方法和X-Ray单晶衍射法和计算量子化学确定了它们的平面及立体结构。研究共发现90个新化合物，其中新骨架化合物11个（包括8个新的骨架类型），5个新骨架化合物被国际著名天然产物评述期刊《Natural Product Reports》评为热点化合物。在海洋化学生态学理论指导下，利用海洋天然产物在海洋特殊生态环境中常具有化学防御作用，对获得化合物重点开展了抗肿瘤和抗病毒的活性研究。研究结果表明，共有34个化合物具有显著活性，其中新骨架高活性抗肿瘤先导化合物penisuloxazin A 为一新型Hsp90的C端抑制剂，新骨架化合物naquihexcins A对耐药的人乳腺癌细胞株MCF-7 ADM 具有强于阳性药阿霉素的生物活性，新颖喹唑啉骨架生物碱Neosartoryadins A and B对H1N1甲流感病毒具有显著抑制作用，新的phenylspirodrimane类混源萜化合物stachybochartarumins A作为一种新型的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），对5株NNRTIs耐药HIV病毒株和野生型HIV病毒株均具有抑制作用。项目取得一些原创性的研究结果，在Org. Lett. 、J. Org.及 J. Nat. Prod.等本领国际著名期刊发表研究论文22篇，申请国家发明专列3项；特别是阐明一些新型天然产物的结构及分子靶向功能，为抗肿瘤和抗病毒创新药物提供了重要的科学依据和物质基础。