α7-nAChR在β-淀粉样蛋白诱导神经元超兴奋及神经毒性中的新机制研究

Generally speaking, it is believed that amyloid beta (Aβ) protein plays an important role on Alzheimer's disease (AD). However, the neurotoxic mechanism is not yet clear. The study shows that the Aβ-induced neuronal hyperexcitation may be caused by the accumulation of Aβ and be also the upstream mechanism in cognitive deficits of AD. Based on the hints of the preliminary work, chronic exposure of the Aβ can induce neuronal hyperexcitability and the upregulation of α7-nAChR. In this project, using electrophysiology, cell and molecular biology, and other experimental techniques, we will testify the neuronal excitation and the regulation of α7-nAChR induced by the chronic exposure of Aβ and their mechanisms, explore the function and mechanisms how α7-nAChR is involved in Aβ induced neuronal hyperexcitation and neurotoxicity. The proposed project is to explore the possible mechanism of Aβ induced neurotoxicity, which can provide new clue to explore the cognitive deficits in the early AD and the evidence for new treatment strategy to eliminate the AD development and progression.

一般认为，阿尔茨海默病（AD）主要是由β淀粉样蛋白（Aβ）引起的病变，但其神经毒性机制尚不明白。研究提示，Aβ过量表达并积聚可影响神经元兴奋性，而这也正可能是导致AD认知功能障碍的主要上游机制。基于我们前期工作提示：长期Aβ处理可引起神经元超兴奋，并且可上调α7-nAChR的水平。本项目主要采用电生理学、细胞分子生物学等实验手段，来研究长期Aβ处理是否诱导神经元超兴奋和对α7-nAChR调控的作用及相关机制，以及α7-nAChR如何参与Aβ引起神经元超兴奋及神经毒性的作用机制。通过本研究来揭示Aβ发挥神经毒性作用的可能机制，为探寻AD早期认知功能障碍机制提供思路和线索，进而为消除AD发生发展的治疗新策略提供实验依据。

Aβ蛋白是目前被公认的AD发病过程中非常重要的一个环节，虽然Aβ与AD发生的因果关系尚有争议。Aβ具有神经毒性作用，可导致突触可塑性损害和认知功能障碍，但具体机制尚不清楚。课题组使用α7-nAChR基因敲除小鼠、APP/PS1转基因小鼠，海马脑立体定位注射Aβ，腹腔注射LPS等急慢性AD及炎症相关的认知功能障碍模型，采用行为学，电生理等方法探讨α7-nAChR参与Aβ引起的神经毒性、突触可塑性和认知功能障碍的机制，同时观察尼古丁等一些药物对Aβ或炎症反应引起神经毒性的保护作用及相关机制。我们发现α7-nAChR在海马突触传递功能中发挥着重要作用，α7-nAChR受体激动剂可显著逆转APP/PS1小鼠的突触可塑性损害；尼古丁可改善LPS炎症模型引起的认知功能障碍，与CRTC1和AMPK等表达变化有关；Aβ同样是在导致认知功能障碍的同时，下调了CRTC1的表达；CRTC1/BDNF信号通路可能是Aβ导致突触可塑性和认知损害的靶点之一。我们还探讨了Atorvastatin可改善APP/PS1小鼠的认知功能损害，与抑制AKT/GSK3β信号通路的下调有关。本课题累计发表基金标注相关论文6篇，其中SCI收录4篇。在本项目进行过程中，共培养研究生毕业2人。项目负责人以第三完成人参与获得2014年度山西省高等学校科学研究优秀成果（科学技术）自然科学一等奖和2015年度山西省科技进步一等奖等。