CRTC1参与阿尔茨海默病早期认知功能障碍的机制研究

β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑内过度产生是阿尔茨海默病（AD）发病的核心基础。但Aβ损害神经可塑性的机制仍不清楚。近期研究发现CRTC1调控神经元 CRE靶基因转录，并在海马突触传递的长时程增强过程中起关键作用。因此研究CRTC1介导的基因转录对AD神经可塑过程的调控具有重要意义。本项目在我们前期已获得关于Aβ损害海马突触可塑性的相关证据的基础上，将通过在体干预CRTC1表达水平和活性状态，采用电生理学和行为学手段，研究CRTC1在AD发病过程中对神经元突触可塑性的调控作用以及对学习记忆行为的影响。同时结合免疫细胞化学和分子生物学等技术，探讨CRTC1参与Aβ损害突触可塑性的可能分子机制。这些工作将为进一步理解AD病理过程中基因转录水平的调控以及突触可塑性的变化提供重要证据。本项目的研究成果不仅可为寻找早期AD干预靶点提供理论依据，同时为其它认知功能障碍性疾病机制探索提供新思路。

本项目主要针对CRTC1这一CREB转录共激活因子，参与的上下游信号分子通路在AD发病过程中的机制，及在神经可塑性损害及认知功能障碍中的机制展开研究。本课题已发表5篇基金(81171036)标注的论文，2篇被SCI收录，3篇为中文核心文献。另外，正在补充数据整理成文的研究结果表明，1) 免疫组化结果显示，12月龄APP/PS1双转基因小鼠与野生型小鼠相比，CRTC1表达显著下降；2) 12月龄APP/PS1双转基因小鼠，海马组织CRTC1，BDNF，c-fos和Nr4a2 mRNA表达水平下调，而CREB和Junb mRNA表达水平没有显著性变化；3) 12月龄的APP/PS1双转基因小鼠，海马组织CRTC1、BDNF和pCREB蛋白表达水平下调，Cyr61和CREB蛋白表达水平没有显著变化；皮层组织CRTC1、BDNF和Cyr61蛋白表达水平下调，pCREB和CREB蛋白表达水平没有显著变化；4) 可溶性Aβ1-42寡聚体 (200nM) 能显著抑制海马DG区L-LTP的诱导和维持；5) 高表达CRTC1对L-LTP的诱导和维持无明显影响，但预先高表达CRTC1可明显阻断Aβ1-42对L-LTP的抑制；6) 干扰CRTC1的表达可抑制L-LTP的诱导和维持；7) Aβ1-42寡聚体 (200nM) 与干扰CRTC1的表达联合应用，与单用其中一种因素相比，没有引起对L-LTP的进一步抑制。以上研究结果提示在AD发病过程中出现了CRTC1的表达及功能异常，且CRTC1很可能是可溶性Aβ寡聚体导致突触可塑性损伤的靶点之一。项目基本按预期目标完成，部分论文仍在整理中。