植物甾醇类化合物的多样性合成及神经抗炎生物活性研究

中枢神经系统疾病在发生和发展过程中均有明显的炎症病变，本项目旨在寻找新型高效低毒神经抗炎类候选药物分子。在前期探索工作证实植物甾醇类化合物对神经炎症具有良好抑制作用并且对细胞毒性作用小的基础上，继续深入开展植物甾醇类化合物的多样性合成及神经抗炎生物活性研究。合成工作主要从两方面进行：其一，保持植物甾醇的甾核结构，侧重于17-支链部分的多样化合成和3-位羟基的结构修饰；其二，对甾核A/B环连接处5-位及甾核D环16-位进行一定的结构修饰。药效学研究方面，体外活性测试采用脂多糖(LPS)诱导小胶质细胞系BV-2炎症反应评价所合成的化合物对NF-κB和一氧化氮的抑制作用，体内活性测试选择角叉菜胶诱导大鼠炎症模型和大鼠大脑中动脉缺血缺氧所致中枢损伤模型来进行活性评价。紧密联系化合物的合成同药效学的研究，同时结合构效关系与构性关系的研究，寻找易于通过血脑屏障的植物甾醇类新型神经抗炎候选化合物。

小胶质细胞,作为脑内免疫细胞,经刺激活化后可介导炎症反应。 而神经炎症与中枢系统疾病密切相关, 因此，抑制小胶质细胞激活及相关炎症反应将会是一种有效的手段治疗神经系统疾病。为寻找高效低毒神经抗炎类甾体候选药物,我们以甾体为母核,进行了多个位点的修饰,并对所合成的化合物开展了在LPS-诱导的小胶质细胞BV-2中所产生的NO抑制作用的研究。初步研究表明甾核C16-位及C17-位支链对生物活性影响较大，因此我们开始侧重于改变C16-位结构和C17-支链衍生物的合成，分别合成了C17-支链偶联氨基酸甲酯系列产物及利用四组分的Ugi-反应得到C17-支链类二肽结构的系列化合物。对生物活性较好的化合物，进一步测试表明它们对NO的抑制作用是剂量依赖性的。两个系列中，分别选择了代表性化合物28和18b深入研究。结果表明，它们能够显著抑制炎症因子iNOS、COX-2和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)等。同时机制研究显示，它们能够明显抑制磷酸化丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、NF-КB及转录因子AP-1。体内生物活性测试表明，在小鼠脑缺血模型中，化合物18b能够剂量依赖性的减少脑梗死体积。