具有抗病毒活性的双裂孕甾醇类天然产物集体全合成策略研究

Disecopregnanols, mainly glaucogenins A-E and their oxidative derivatives, widely found as glycosides in Chinese medicinal herbs in the genus Asclepiadaceae, are a family of natural steroids with novel chemical structures and potent antiviral activity. Through breaking the C13-C14 and C14-C15 bonds of pregnanols and then reorganizing the skeletons, disecopregnanols are endowed unique structures in which the traditional steroidal AB rings and the highly functionalized, cis-[5.5]-fused DE rings are connected with a transannular nine-membered lactone C ring. Recent biological studies revealed that natural disecopregnanols exert their antiviral activity with excellent selectivities and a previously undescribed mechanism, therefore making them lead candidates for development as effective antiviral drugs or pesticides. The difficulties in collecting the natural samples for further biological and structure-activity relationship (SAR) studies, along with the synthetic challenges, urge efficient and practical strategies for their syntheses. Through developing practical methods for the stereoselective preparation of CDE rings and for the establishment of pentacyclic skeletons, this project is aiming to realize a robust collective synthesis of disecopregnanols to provide synthetic samples for further biological and SAR studies.

双裂孕甾醇是一类具有新颖化学结构和强烈抗病毒活性的天然甾体化合物，主要成员为白前甙元A-E及其氧化衍生物，以糖苷形式广泛存在于中药萝藦科植物中。它们由孕甾醇断裂C13-C14和C14-C15键后骨架重组形成，其结构特点是传统的甾体AB环和高度官能团化顺式[5.5]稠合的缩酮DE环通过一个独特的九元内酯C环连接。生物活性研究表明天然双裂孕甾醇的抗病毒活性具有独特的作用机理和优异的选择性，这类化合物有望发展成为有效的抗病毒药物或农药。深入研究生物活性和构效关系面临的天然样品获取困难的问题及其合成上的挑战性，使得研究它们的高效合成策略十分必要。本项目旨在通过发展实用的方法立体选择性地合成CDE环和构筑五环骨架来实现双裂孕甾醇的高效集体合成，以满足生物活性和构效关系研究所需样品的要求。

双裂孕甾醇广泛存在于中药萝藦科植物中，代表分子白前甙元A–E。生物活性研究表明，其强抗病毒活性有独特的作用机理和优异的选择性，有望发展成为有效的抗病毒药物或农药。这类化合物结构新颖，特点是传统的甾体AB环和高氧化态的双四氢呋喃DE环通过一个九元内酯C环连接，可看作孕甾醇断裂C13–C14和C14–C15键后骨架重组形成。本项目旨在发展实用的方法立体选择性地合成DE环并构筑五环骨架来实现双裂孕甾醇及其类似物的合成。.我们以D-阿拉伯糖醇为原料去对称化合成了两种天然DE环片段。选择性保护阿拉伯糖醇两侧的二醇后，利用裸露的C3-羟基分别引入甲基酮和α-羟基甲基酮单元，而后用酸处理脱除羟基保护，裸露出的羟基与甲基酮形成分子内缩酮，形成DE环双四氢呋喃结构。利用DE环片段上羟基的结构差异，将凸面的羟基氧化并转化为烯醇三氟甲磺酸酯和烯醇硼酸酯。.用自制的Wieland–Miescher酮来合成AB环单元。乙二硫醇选择性保护其不饱和酮羰基，另一个羰基直接与碳酸二甲酯进行缩合得酮酸酯，转化为烯醇三氟甲磺酸酯后经Stille偶联或Sonagashira偶联分别引入两个碳的乙烯或乙炔单元，而后转化为相应的烷基/烯基硼烷或硼酸酯。.两个片段经Suzuki–Miyara或Sonagashira偶联连接后，我们发现要选择性地还原共轭三烯的两个双键非常困难，故对AB环进行了结构微调。Wieland–Miescher酮与甲醛缩合引入羟甲基，乙烯基负离子加成后将所得1,3-二醇转化为碳酸酯，再利用钯催化的偶联反应与DE环硼酸酯进行对接。偶联产物的羟甲基氧化为酸并酯化后，经双键移位、选择性还原、水解及Yamaguchi酯化完成九元C环的构筑。脱除硫缩酮保护后，将A环的不饱和酮转化为烯醇乙酸酯再经硼氢化钠还原即将双键移至C5–C6位，完成neocynapanogenin F的全合成，验证了路线的可行性。.因后期无法获取合成AB环的关键原料甲基乙烯酮，我们以甲氧基四氢萘酮为AB环替代物，用类似的方法合成了白前甙元C的类似物；利用单线态氧将其DE环转化为高氧化态类似物，从而验证了双裂孕甾醇类天然产物之间相互间化学转化关系。