自噬对高原低氧小鼠神经元细胞的保护作用及其分子机制

Acute mountain sickness is mainly caused by hypobaric hypoxia, Which often lead to lack of cellular energy, mitochondrial damage,freeradical formation,and the intracellular accumulation of metabolites.There is still a lack of safe and effective drugs.Autophagy is a protective stress reaction for eukaryotic cells to deal with harmful stimulus such as hypoxia adaptation, nutritional deprivation,and endoplasmic reticulum stress,it is great significant in maintaining the balance of metabolism and cellhomeostasis. Our previous studies found that:autophagy,as cytoprotective mechanism in mouse nerve cells,is induced under the environment of high altitude hypoxia, so could autophagy be used for the prevention and treatment of acute mountain sickness? Our project intends to clear the function of hypobaric hypoxia induced autophagy in mouse cortical neurons, and the effects of autophagy on hypobaric hypoxia induced neuron apoptosis; to explore possible mechanisms such as the endoplasmic reticulum stress, free radicals, and to reveal signal regulation of hypobaric hypoxia-induced autophagy. Maybe a new mechanism of an adaptive stress for high atitude be revealed, and our experiment would provide basis on autophagy for a new strategie to prevent high atitude sickness.

高原低压缺氧是引起急性高原病的基本原因，缺血缺氧致细胞能量匮乏、线粒体受损及自由基大量形成，细胞内代谢产物积聚、内环境紊乱，目前仍缺乏安全有效的药物；自噬是真核细胞适应低氧、营养匮乏、内质网应激等有害刺激所发生的一种保护性应激反应，在维持代谢平衡及细胞内环境稳定具有重要意义。我们的前期研究发现：高原低氧环境中小鼠神经细胞自噬活化，自噬在高原低氧环境下具有细胞保护机制，那么能否调控自噬用于防治急性高原病？本项目拟明确小鼠皮层神经元细胞低压缺氧自噬功能状态的变化，调控自噬对低压低氧诱导的神经元细胞凋亡的影响，并在内质网应激、自由基等方面探索其影响的可能机制,低压缺氧诱发自噬的信号调控。有可能揭示一种高原适应性应激的新机制，并为调控自噬信号路设计新的高原反应防治策略提供实验依据。

高原低压缺氧是引起急性高原病的基本原因，缺血缺氧致细胞能量匮乏、线粒体受损及自由基大量形成，细胞内代谢产物积聚、内环境紊乱，目前仍缺乏安全有效的药物；自噬是真核细胞适应低氧、营养匮乏、内质网应激等有害刺激所发生的一种保护性应激反应，在维持代谢平衡及细胞内环境稳定具有重要意义。我们的前期研究发现：高原低氧环境中小鼠神经细胞自噬活化，自噬在高原低氧环境下具有细胞保护机制，那么能否调控自噬用于防治急性高原病？本项目拟明确小鼠皮层神经元细胞低压缺氧自噬功能状态的变化，调控自噬对低压低氧诱导的神经元细胞凋亡的影响，并在内质网应激、自由基等方面探索其影响的可能机制,低压缺氧诱发自噬的信号调控。有可能揭示一种高原适应性应激的新机制，并为调控自噬信号路设计新的高原反应防治策略提供实验依据。. 我们发现：高原低压低氧可引起神经细胞明显的自噬反应及内质网应激，而通过抑制自噬时可加重高原低压低氧诱导的神经细胞凋亡，激活自噬可减少高原低压低氧环境下的细胞凋亡，说明适度的自噬反应在此为保护性应激；而这一保护性应激机制与自噬相关的能量代谢相关。此外我们还发现：高原低压低氧环境下自噬的调控与PI3K/MTOR信号系统相关。. 其科学意义：①探讨自噬信号在模拟高原低压低氧环境中的作用，有可能揭示一种高原适应性应激的新机制；②探讨通过调控自噬功能状态，提高生物体对低压低氧环境的耐受性，有可能为针对自噬信号通路设计新的高原反应防治策略提供实验依据。