NOP14调控NRIP1的表达影响乳腺癌的发生发展的机制研究

Breast cancer is the most common cancer in women worldwide. The outcomes are improved for early diagnosis and early treatment. However, the mechanisms involved in the breast cancer progression have not yet been understood. NOP14 is is a stress-responsive gene which is functionally conserved among eukaryotes on ribosome production, and has been recently implicated in cancer development. In our prelinimary results showed that NOP14 is poorly expressed in the invasive and the metastatic breast cancer cells and tumors. Moreover, in vitro studies showed that NOP14 is able to regulate tumorigenesis and metastasis of breast cancer cells, where NOP14 overexpression exhibited inhibitory effects and vice versa, , which indicates NOP14 is deregulated in the development of breast cancer. Further gene expression microarray analysis and interaction assays identified NRIP1 as an NOP14 interactor in breast cancer cells. The objective of our study is to explore the mechanism of NOP14 deregulation, the possible cell signal pathway for NOP14 in the development of breast cancer. Then to investigate the mechanism of the interaction of NOP14 and NRIP1. This will provide the new direction in the field of tumorigenesis and novel molecular marker for breast cancer diagnosis. It will help to give more accurate diagnosis, to make more precise therapy plan, and finally to improve the outcomes.

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，早诊断早治疗能显著提高疗效，但发病机制仍不清楚。NOP14是一种应激反应基因，参与真核生物的核糖体形成。研究提示NOP14异常与多种肿瘤发病有关。本课题组前期研究发现不同乳腺病变组织、细胞系NOP14表达差异明显：在癌前病变和原位癌组织中表达明显增强，浸润性癌及转移淋巴结表达显著减弱；体外细胞过表达NOP14实验显示NOP14过表达抑制肿瘤克隆形成、细胞迁徙能力，而NOP14敲低实验则结果相反，提示NOP14在乳腺上皮细胞癌变中可能的失调控作用。另一方面，基因芯片结果显示NRIP1表达与NOP14的调控密切相关。因此，本研究旨在探讨NOP14在乳腺癌发生发展过程中失调控机制、可能影响的信号传导通路，与NRIP1相互调控作用及机制，为乳腺癌发病机制研究探索新的方向。NOP14有望成为乳腺癌早期诊断的分子指标，提高诊断准确率，制定更合理的治疗计划，提高疗效。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，占女性癌症死因第一位。近年来中国乳腺癌新发病例及死亡人数呈上升趋势，与西方国家对比，中国乳腺癌患者发病年龄偏早，且早期发现患者比例较少，分期是影响乳腺癌预后最主要的临床因素。因此，早期发现、早期治疗是提高疾病预后最重要的方法。NOP14 是一个应激反应蛋白，参与18S rRNA成熟及 40S 核糖体的合成过程。NOP14在多种肿瘤中影响细胞的增殖、分化，与肿瘤的发生发展有关。本研究首先在在不同病变的乳腺组织及细胞中发现NOP14的差异性表达，在乳腺正常的导管上皮、良性病变组织中能够正常表达，但是在浸润性乳腺癌组织和转移组织中不表达，从而推断NOP14在乳腺癌发生发展过程中有调控作用。在体外和体内实验中通过上调NOP14抑制乳腺癌细胞的成瘤、浸润和转移，而敲低NOP14能促进乳腺癌细胞成瘤、浸润和转移。为了进一步探索NOP14的作用机制，基因芯片结果提示NOP14下游调控基因位于首位的是NRIP1，并发现NOP14通过上调NRIP1而抑制乳腺癌细胞的迁移能力，且参与调节Wnt/β-catenin信号通路而影响乳腺癌细胞生长发育的信号通路传导。最后，通过对临床乳腺癌组织标本中NOP14的蛋白检测，然后与各影响乳腺癌预后的临床指标进行对比分析，证实NOP14可作为乳腺癌临床预后的指标。这些结果提示NOP14上调NRIP1，参与调控Wnt/β-catenin信号通路而抑制乳腺癌的进展过程，其表达水平影响乳腺癌患者预后。本研究结果确定NOP14在乳腺上皮细胞癌变过程中的作用机制，一方面为乳腺癌的早期诊断提供敏感特异的分子指标，提高早期诊断的准确率；另一方面，NOP14可用于正常人群的筛查，为高危人群的筛查提供准确可靠、方便快捷的诊断方法，以便于早发现、早诊断、早治疗，进一步提高乳腺癌治愈率。