乳腺癌中高表达的miRNA通过自噬信号通路调控肿瘤发生发展机制的研究

Autophagy is an evolutionarily conserved catabolic process in eukaryotic cells. Autophagy is not only involved in a growing number of cellular events such as development and differentiation, but also contributes to the pathogenesis of severe human disorders such as cancer. Autophagy is a double-edged sword in tumorigenesis and cancer progression, targeting autophagy has been explored as a useful strategy in cancer treatment. MicroRNAs (miRNAs) are a class of small non-coding RNAs that regulate gene expression at the posttranscriptional level. MiRNA expression is often deregulated in cancer and miRNAs can act as oncogenes or tumor suppressors. Previously, we found that miRNA upregualted in breast cancer can inhibit autophagy process. Defective autophagy also activates DNA damage response and promotes genomic instability under metabolic stress. In this study, we will focus on the relationship between autophagy, miRNA and cancer. We will elucidate the molecular mechanisms of miRNA in regulating autophagy and mammary tumorigenesis. It is anticipated that this study will deepen our understanding on mammary tumorigenesis.

自噬是真核细胞内一种重要的生理过程，调控细胞的生长发育以及疾病的发生发展，是目前生命科学和医学研究的热点。近年来的研究发现自噬是一把双刃剑，在癌症发生发展的不同时期起着错综复杂甚至截然相反的作用，以自噬信号通路为靶点已经成为癌症治疗的新策略。MicroRNAs (miRNAs)作为具有转录调控功能的非编码RNA，其表达水平在多种癌症中发生异常改变，通过调控下游靶基因转录和翻译影响着癌症的发生和发展。我们在前期研究中发现某些在乳腺癌中高表达的miRNA能够抑制自噬信号通路，使细胞在代谢压力下产生DNA损伤并导致基因组的不稳定。本研究项目将在上述基础上以细胞自噬为切入点，系统深入的探讨 miRNA调控自噬信号通路的分子机制，并研究miRNA是否通过对细胞自噬活性的调控影响乳腺癌的发生和发展，本研究将有助于加深对乳腺癌发病机理的理解。

MicroRNAs (miRNAs)作为具有转录调控功能的非编码RNA，其表达水平在多种癌症中发生异常改变，通过调控下游靶基因转录和翻译影响着癌症的发生和发展。细胞自噬是真核细胞内一种重要的生理过程，调控细胞的生长发育以及疾病的发生发展。自噬是一把双刃剑，在癌症发生发展的不同时期起着错综复杂甚至截然相反的作用，深入剖析miRNA调控肿瘤细胞自噬和增殖的分子机制不仅有助于加深对癌症发病机理理解也为癌症治疗提供了新视角。在本研究项目中，我们发现miR-20a在乳腺癌特别是三阴性乳腺癌组织中异常高表达，通过靶向自噬信号通路关键调控因子BECN1、SQSTM1、ATG16L1的表达抑制细胞自噬和溶酶体降解活性；在代谢压力条件下，miR-20a通过抑制自噬导致细胞内氧自由基增多，从而引起ROS诱导的DNA损伤和基因组不稳定，过表达BECN1、SQSTM1、ATG16L1则能显著改善miR-20a对自噬流的抑制并降低DNA损伤；乳腺癌组织中BECN1、SQSTM1、ATG16L1的表达量与miR-20a显著负相关，miR-20a表达水平高的乳腺癌患者显示更高程度的基因变异；裸鼠移植瘤实验表明miR-20a通过抑制自噬信号通路促进了癌症的发生和发展。本项目还发现miR-181a在包括乳腺癌在内的多种癌组织中高表达，miR-181a通过靶向E3泛素连接酶介导的线粒体自噬抑制线粒体自噬活性，抑制受损线粒体和溶酶体的融合和线粒体的自噬降解，并促进线粒体解偶联剂诱导的肿瘤细胞发生凋亡。此外，我们还发现乳腺癌中高表达的miR-182a可以靶向RNA结合蛋白CELF6，CELF6是一个潜在的肿瘤抑制因子，通过转录后调控的方式影响p53靶基因p21 mRNA的稳定性，从而影响肿瘤细胞周期和细胞增殖。