口腔鳞癌组织及肠道微生物菌群与局部免疫构造关系的分析及临床意义研究

Despite advances in diagnosis and treatment, survival outcomes in oral squamous cell carcinoma (OSCC) patients remain stagnant with only a 5% improvement in overall survival in the last 20 years. The inaccuracies of TNM staging in predicting cancer patient prognosis is a major obstacle for selecting optimum treatment strategies and leads to poor survival outcomes. High-throughput screening revealed that host microbiome and tumor local immune contexture, including immune gene profile, immune cell subpopulations, offset the inaccuracies of accurately predicting in colorectal cancer and other solid tumors. The intestinal microbiome regulated both the initiation and progression of colorectal cancer and the development and functions of host immune system. The oral cavity contains large numbers of microbial communities, but much is unknown with regard to OSCC microbiome distribution and its regulation on cancer initiation and progression, as well as whether OSCC immune contexture affects patient prognosis. Our preliminary study demonstrated the microbiome distribution in OSCC tissues was significantly different from that in normal oral tissues, indicating that the microbiome might contribute to OSCC progression. In the present project, we aim to analyze the association among the microbiome in OSCC tissues/TLS and intestines, local cancer immune contexture and OSCC patient prognosis by high-throughput screening and systems biology methods, which will provide more evidence and clues for the selection of precision treatment strategies and the prediction of prognosis in OSCC patients.

尽管口腔鳞癌的诊疗手段有所进步，但近20年来患者的生存获益改善有限，5年生存率仅提高了5%；TNM分期尚不能准确预测预后是主要因素之一。利用高通量技术对共生微生物菌群、局部免疫基因表达谱及细胞亚型谱等免疫微环境构造特征的分析，已在结直肠癌的预后预测中显示精确的预测价值。研究发现，肠道共生微生物菌群能够调控肿瘤的发生、发展，并影响宿主的免疫系统发育及功能。口腔存在大量的共生菌群，但微生物菌群组在口腔鳞癌组织的分布、与肿瘤分期和发展以及与局部免疫构造的关系特别是对患者预后的影响研究甚少。前期研究发现，口腔鳞癌组织微生物菌群分布显著有别于正常口腔组织，提示其可有与肿瘤发展密切相关。本项目拟采用高通量检测技术和系统生物学方法，分析口腔鳞癌患者肿瘤组织、淋巴结及肠道微生物菌群与肿瘤局部免疫构造相关性及对患者生存预后的预测作用，为口腔鳞癌患者精准诊疗策略的制定和预后判断提供新的依据。

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头颈癌（HNC）的主要群体，尽管其治疗得到了改善，但30多年来头颈鳞癌（HNSCC）患者的的5年总生存率提高有限，因此开发诊断及预后预测标志物仍是提高其治疗疗效的迫切需求。随着微生物组研究技术的飞速发展，肿瘤组织微生物组及其意义的研究成为人体微生物组研究的新的热点，已发现肿瘤微生物群在乳腺癌及肺癌等7种肿瘤中的发生及进展及其预后预测中显示出重要价值，但尚不清楚HNSCC组织中微生物群体的分布及其临床意义。在现代肿瘤学中，通过对肿瘤组织进行基因分型来指导临床决策的做法越来越普遍，而在HNSCC的治疗中，结合细胞病理或组织病理的组织活检仍然是诊断的主要手段。在本项目的研究中，利用微生物组检测技术（16s测序）、转录组技术等研究技术，对HNSCC及OSCC进行了微生物组、转录组、组织学整合分析，构建了HNSCC组织的微生物失调指数（microbial dysbiosis index，MDI)，发现该指数的预后预测能力优于传统预测指标，有良好的生存预测价值，并与组织的P16状态及炎性浸润程度有关。转移淋巴结与无转移淋巴结的菌群差异与生存预后有关。分析研究首次发现，OSCC组织MDI与免疫微环境差异有关。基于组织学及转录组学研究发现OSCC组织中CD68+巨噬细胞与放疗敏感性有关，TLR3激动（poly I:C）能通过HMGB-1/IL-6通路削弱其放疗增敏效应，靶向此通路可阻断巨噬细胞的募集，改善其放疗增敏作用。以上研究为HNSCC的微生物群指导预后预测提供了可能性，并为HNSCC患者的精确分层和预后预测及管理提供新的治疗策略。该项目研究发表SCI文章7篇，申报发明专利2项。