人妊娠早期高瘦素环境下Treg扩充及其功能调控的机制

人早孕妇女体内Treg细胞显著增多，而重复性流产、先兆子痫等病理性妊娠中Treg细胞数量一般减少或功能缺陷，提示，Treg细胞是维持母-胎免疫耐受的关键细胞。妊娠时母体显著的变化特征之一是母胎界面的高瘦素环境，但妊娠母体能通过"中枢型瘦素抵抗"的方式，保持良好的食欲，保障母体的充足的能量供应。已有的研究发现瘦素对免疫细胞有重要的调节作用，而现有的体内外研究大都证明瘦素抑制Treg的扩充及功能，促使呈Th1应答优势。高瘦素环境下Treg细胞是如何扩充的？Treg细胞是否存在"瘦素抵抗"机制，尚未见研究报道。本研究拟在前期研究的基础上，进一步从瘦素受体的表达类型，SOCS3表达变化、Treg瘦素信号通路芯片分析及功能研究等方面，阐述高瘦素妊娠微环境Treg细胞的表型特征与功能，揭示其机制不仅将为Treg细胞的研究提供补充重要的新的数据，也将对正常妊娠过程的理解与病理性妊娠的防治提供新策略。

妊娠时母体显著的变化特征之一是体内的高瘦素环境，瘦素在妊娠特殊免疫微环境的建立和维持中发挥何种作用，目前尚不清楚。本研究对瘦素调控妊娠局部Treg扩增进行了相关研究，发现体外模拟高瘦素状态不能导致Treg的扩增，提示体内可能存在瘦素与其他相关因子的复杂相互作用导致了Treg的扩增。瘦素通过上调MT1-MMP的表达增强了滋养细胞的侵袭能力，而Notch1与 PI3K-Akt信号通路的相互对话调控了这一过程。瘦素对金属基质蛋白酶以及基质金属蛋白酶抑制因子的表达具有调控作用，而基质金属蛋白酶抑制因子TIMP-3对人单核细胞来源DCs表型和功能有显著影响，诱导Th2优势应答。本研究为瘦素调控滋养细胞侵袭提出了新的机制，并通过对瘦素的研究拓展出一个新的研究领域，在国内外首次阐明TIMP-3对树突状细胞功能的调控作用，为揭示基质金属蛋白酶抑制因子在免疫调控中的作用奠定了基础。