线粒体解偶联蛋白是决定寿命的原初分子吗？

线粒体是细胞内自由基生成的源头，线粒体自由基产率与动物最大寿命负相关，因此线粒体被认为是影响寿命的决定因素。已知线粒体内膜解偶联蛋白（UCP）具有减低线粒体自由基产率的作用，据此推测UCP应是决定寿命的原初分子。以往研究采用基因敲除或过表达等现代分子生物学方法，在果蝇和线虫中未能明确得出UCP决定寿命的结论；但小鼠的研究结果却表明UCP2与寿命相关。由于哺乳动物中存在5种UCP，其在体内的分布具有组织特异性，那么，到底是哪些组织的哪种UCP与寿命的关系最密切呢？本申请项目拟运用种间对比研究手段，选择小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、绵羊、黄牛等6种哺乳动物，分别比较其心、脑、肝、肾、肺、骨骼肌等组织中UCP的活性及蛋白含量和mRNA表达水平，结合线粒体自由基产率的变化，揭示UCP与寿命关系的详细机制。

哺乳动物线粒体内膜共发现5种解偶联蛋白（UCP1-5），除UCP1负责非寒战性产热的生理功能已经明确外，其余4种UCP的具体生理功能远未阐明。由于UCP的解偶联能力，UCP的激活可造成线粒体内膜电化学梯度的下降，进而降低线粒体自由基的生成。 本项目即建立在前人关于线粒体自由基产率与动物寿命负相关的研究成果基础之上，进一步探索UCP影响线粒体自由基产率是否进而决定了动物的寿命。 项目应用种间对比研究方法，选择小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、绵羊、黄牛等6种哺乳动物，研究了UCP活性、UCP蛋白质和mRNA表达水平、以及线粒体自由基产率在心、脑、肝、肾、肺、骨骼肌等6种组织中的分布情况，力图阐明UCP在不施加人工干预的自然状态下，与哺乳动物寿命间是否存在相关性，以期回答“UCP是否为哺乳动物寿命决定的原初分子”的问题。 项目得到了5种UCP在不同动物的不同组织间的分布数据，通过统计分析未能发现UCP在活性和表达水平上与所研究的动物寿命间存在明显的相关性，因此依据现有数据不能得出“UCP是哺乳动物寿命决定的原初分子”的论断。 项目虽然未能在UCP活性和表达水平上发现与动物寿命的关系，但是项目结果却也提示我们，动物寿命的决定可能不是单因素的作用，UCP虽然对线粒体自由基产率发挥影响，但是可能也是线粒体自由基产率众多影响因素之一，其对寿命的影响作用可能较为微弱，不足以建立与寿命之间的相关性。项目的研究结果也提示我们有关UCP生理功能的研究仍然紧迫且任重道远。