Cdc42 GTPase信号通路对可卡因诱导的神经元树突重塑的调控

可卡因成瘾的核心问题是中枢神经系统产生可塑性变化，包括神经元树突重塑。我们前期研究发现可卡因长期施用可诱导伏核(NAc)区神经元树突重塑(J Neurosci, 2006）。Rho家族参与神经元树突生长与分支的调控。我们近期研究提示Rho家族的Cdc42可能在可卡因诱导的神经元树突重塑中发挥作用，但具体分子机制尚不清楚。本研究针对Cdc42通路，以可卡因作用下神经元树突重塑为主攻目标，通过构建前脑特异性与NAc特异性Cdc42基因敲除小鼠，采用慢病毒转染、免疫组化等综合性手段，集中探讨可卡因作用下，Cdc42是否调控神经元树突和树突棘形态结构的变化，并且Cdc42对可卡因诱导的神经元树突重塑过程中Actin的调控作用如何，进一步，Cdc42通过何种下游效应分子发挥生物学效应。上述问题的回答将在分子水平上阐明Cdc42通路在可卡因成瘾中的作用，为该领域基础研究和临床治疗提供新的理论与方法。

针对可卡因成瘾，运用前脑特异性基因敲除小鼠、慢病毒转染、免疫组化等综合性手段，系统地研究了神经元结构可塑性变化的信号分子机制，集中探讨了可卡因作用下，多巴胺受体通路对可卡因诱导的神经元树突重塑的调控，发现D1与D2受体信号通路对可卡因诱导的神经元树突重塑及神经突触超微结构发挥相反的调控作用；构建了前脑特异性的Cdc42基因敲除小鼠，并针对该小鼠的神经生物学特点及在可卡因成瘾中的作用进行了系列研究，发现Cdc42参与了可卡因介导的神经元树突重塑及行为学可塑性调控。与此同时，探讨了Rac1在可卡因成瘾中的作用，发现Rac1通路在可卡因诱导的神经元树突重塑、行为学变化中发挥重要的调控作用；进一步的细胞学研究发现D1多巴胺受体通过Rac1与RhoA调节PFC神经元树突重构。上述研究发表在Neurosignals, Neuroscience Letter，部分结果在修改状态Neuroscience( in revision); Science Signaling (under review).