E3泛素连接酶Cul4A在前列腺癌雄激素非依赖性转变中的机制研究

抗雄治疗是晚期前列腺癌的有效治疗方法之一，但经过一段时间后几乎所有患者病变将持续进展，转变为激素抵抗性前列腺癌(HRPC)。HRPC的形成机制目前尚未阐明。申请者前期研究首次发现Cul4A在前列腺癌组织中高表达，沉默Cul4A可抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，过表达Cul4A则促进正常前列腺上皮细胞的迁移和增殖。裸鼠成瘤实验表明沉默Cul4A可有效遏制肿瘤的生长。本研究在此基础上，研究Cul4A对肿瘤细胞非依赖性形成以及抗雄药物耐药性的影响；通过染色体免疫共沉淀等技术研究Cul4A与雄激素受体(AR)相互作用的机制；在前列腺原位和皮下肿瘤两种动物模型中验证上调/下调Cul4A对HRPC形成和抗雄药物敏感性的影响；检测激素敏感性前列腺癌组织和HRPC组织中Cul4A的表达差异；探讨Cul4A在HRPC中的作用及机制，建立Cul4A-AR-HRPC新通路，为HRPC的治疗提供新的靶标。

抗雄治疗是晚期前列腺癌的有效治疗方法之一，但经过一段时间后几乎所有患者病变将持续进展，转变为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。CRPC 的形成机制目前尚未阐明。在国家自然科学基金青年基金（项目批准号：81101946）的资助下，我们首次发现Cul4A在前列腺癌组织中高表达，Cul4A的高表达与前列腺癌的临床分期，Gleason Score和患者生存期密切相关。沉默Cul4A 可抑制在体外和体内抑制CRPC细胞增殖、诱导细胞凋亡，过表达Cul4A 则促进正常前列腺上皮细胞的迁移和增殖。机制研究表明Cul4A可促进ERK1/2磷酸化。此外，我们还发现反应停治疗前列腺癌的效果与Cul4A的表达密切相关。总之，我们的课题研究首次揭示了Cul4A可作为CRPC的治疗靶点，Cul4A是预测反应停疗效的生物标志物。申请人以第一/共同第一作者共发表SCI论文9篇，总分41.62分，其中受邀撰写相关英文综述3篇，受邀在2013年美国泌尿外科基础研究分会（SBUR）和日本癌症协会（JCA）等国际会议上发言，申请人还入选上海市“浦江人才”（2012），美国前列腺癌基金会优秀青年学者（2012），上海市卫生系统新优青年（2013）等人才计划。