CD147小分子抑制剂的筛选及其用于类风湿关节炎治疗的初步研究

类风湿关节炎（RA）发病率、致残率高，发病机制尚未完全阐明。目前临床应用的药物均不能终止疾病的发展和致残，因此进一步探讨其发病机制，开发新靶点药物是RA研究的焦点和发展趋势。CD147分子在软骨和骨破坏、血管翳形成过程中起重要作用，是诱导关节损伤的重要靶分子。我们已利用计算机辅助药物设计技术，筛选出了一批与CD147具有较好结合活性的小分子化合物。本项目拟通过体外趋化、明胶酶分泌、侵袭实验，体内构建联合免疫缺陷小鼠荷人RA滑膜-正常软骨模型，筛选具有生物学活性的CD147的小分子抑制剂，明确其抗RA关节损伤效果，利用NMR技术确定小分子抑制剂与CD147作用的功能靶位，揭示CD147分子参与RA关节损伤及小分子抑制剂抗损伤的作用机制，为治疗RA的研究开辟新思路，也为将CD147的小分子抑制剂开发成为一种新的、有效的药物并应用于临床提供科学依据，具有重要的理论和临床意义。

类风湿关节炎是一种常见的慢性、自身免疫性疾病，发病率、致残率高，其发病机制仍未阐明。本项目旨在明确CD147是参与RA关节损伤的重要分子，筛选获得针对CD147的小分子抑制剂，研究其抗关节损伤效果及机制，并且明确小分子抑制剂与CD147作用的功能靶位。本项目的主要发现有以下几点：（1）CD147是参与RA软骨/骨损伤的一个重要靶分子。结果显示：CD147抗体HAb18能够抑制CypA诱导的THP-1、HL-60细胞的趋化，并且减少RA外周血及滑液中性粒细胞与成纤维样滑膜细胞(RA FLS)共培养细胞基质金属蛋白酶MMP-1，2，3，9的分泌及细胞的侵袭。体内结果显示，HAb18抗体治疗能够抑制CIA小鼠炎症进展；（2）通过计算机辅助药物设计技术结合亲和力测定及生物学功能实验筛选获得了一个CD147的小分子抑制剂AG-4，体内实验证实该抑制剂能够降低CIA小鼠的关节炎症评分；（3）采用计算机软件GLIDE software进行预测，并结合SPR实验，确定了AG-4与CD147作用的关键氨基酸残基为73位谷氨酸和64位谷氨酸。本研究揭示了CD147参与RA关节损伤的机制，为RA的治疗提供了新的思路，也为将CD147小分子抑制剂开发为一种新的、有效的药物提供了重要的科学依据。