Jak2激酶小分子抑制剂在胃癌治疗中的作用及其分子机制

胃癌是严重危害我国人民生命健康的重大疾病，其五年生存率仅为20-30％，因而迫切需要寻求能有效干预胃癌的药物。Jak2激酶及其调控的STAT3蛋白在多种肿瘤（尤其血液系统肿瘤）发病过程中起重要的作用,目前已有一系列Jak2激酶小分子抑制剂正在进行各期临床药物试验。我们的前期工作发现Jak2激酶与胃癌发生发展密切相关，因而提出"Jak2激酶小分子抑制剂可能会有效地干预胃癌的进程"的假说。本项目拟在胃癌人群中确认Jak2激酶及STAT3与胃癌相关性的基础上，综合应用Jak2激酶小分子抑制剂和RNA干扰等方法，系统研究Jak2-STAT3信号转导通路对胃癌细胞增殖、凋亡、迁移和侵润等过程的影响，并通过胃癌动物模型来探索Jak2激酶小分子抑制剂对胃癌治疗的潜在价值。本课题的开展将不仅有助于进一步阐明胃癌发生发展的分子机制，而且为有效治疗胃癌提供新思路。

目的和方法：本项目致力于探索Jak2激酶小分子抑制剂对胃癌治疗的潜在价值，目前已圆满完成预期目标，并适当扩展。我们应用Real-time PCR、Western Blot、免疫组织化学、免疫细胞荧光、RNA干扰、流式细胞仪检测、荷瘤裸鼠模型等方法，检测了JAK2在胃癌组织和细胞中的表达情况以及与胃癌各病理特征之间的相关性；明确了JAK2激酶小分子抑制剂AG490对胃癌细胞恶性生物学行为的影响，以及细胞核JAK2信号在AG490诱导的胃癌细胞凋亡中的作用及机制；进一步研究了特异性JAK2干扰对SGC7901细胞恶性生物学行为的影响及机制以及特异性JAK2沉默联合ERK抑制剂对SGC7901细胞的体内外作用。.结果：我们发现JAK2在胃癌中表现为促癌作用；JAK2激酶小分子抑制剂AG490的抗胃癌作用呈细胞依赖性；SGC7901细胞对AG490的促凋亡效应无应答可能与JAK2的核内移有关；JAK2 shRNA干扰介导的JAK2沉默对SGC7901细胞无促凋亡作用，但是联合ERK1/2抑制和JAK2沉默发挥了有效的体内外抗肿瘤细胞生长效应。.结论：JAK2激酶小分子抑制剂AG490的抗胃癌作用存在细胞选择性，核JAK2信号通路可能有抑制AG490诱导胃癌凋亡的作用，而联合ERK1/2抑制和JAK2沉默可能成为胃癌治疗的新策略。