MRPs表达异常在代谢综合征发病机制中的作用

代谢综合征是各种代谢危险因素在同一个体中簇集的状态，已成为心血管疾病的一个主要的危险因素群，但其发病机制目前尚不明确。线粒体是细胞代谢网络的中心枢纽，糖类、脂类及蛋白质代谢的最后阶段都在线粒体内经三羧酸循环完成氧化。线粒体基因编码蛋白均为线粒体氧化磷酸化反应所需辅酶，其主要功能就是保证物质和能量代谢的正常进行。线粒体核糖体蛋白（MRPs）是负责翻译线粒体基因编码蛋白的关键成分，其结构和功能异常将会影响线粒体编码蛋白的合成，使其氧化磷酸化效率降低，导致代谢紊乱。本项目拟通过观察、比较正常及代谢综合征大鼠MRPs表达变化与糖类、脂类和能量代谢紊乱间的关系，从而阐明MRPs表达异常在代谢综合征发生发展中的作用，为揭示代谢综合征发生的基本机制提供新的理论依据；并为临床上代谢综合征的防治提供新的线索。

代谢综合征是各种代谢危险因素在同一个体中簇集的状态，已成为心血管疾病的一个主要的危险因素群，但其发病机制目前尚不明确。本项目拟通过观察、比较正常及代谢综合征大鼠MRPs表达变化与糖类、脂类和能量代谢紊乱间的关系，从而阐明MRPs表达异常在代谢综合征发生发展中的作用，为揭示代谢综合征发生的基本机制提供新的理论依据；并为临床上代谢综合征的防治提供新的线索。经过3年的研究，我们完成了本项目的研究目标， 研究结果表明：过表达MRPL27，MRPL45和MRPL48的代谢综合征大鼠模型血糖、胰岛素和甘油三酯水平下降，而高密度脂蛋白的水平升高。因而，MRPL27，MRPL45和MRPL48的表达异常可能会影响mtDNA编码蛋白的合成，使参与代谢的辅酶数量减少或活性降低，并使线粒体氧化磷酸化效率降低，导致糖类、脂类等物质代谢紊乱，同时使ATP产生减少，后者可进一步促进代谢紊乱的发生，这可能是MS在细胞和分子水平上的基本发病机制。我们的研究结果提示：MRPL27，MRPL45和MRPL48是影响线粒体功能的关键蛋白质，该蛋白在细胞代谢过程中起到了非常重要的作用。上述基因表达减少可能正是在MS患者在分子水平上的特异性变化，因而，MRPL27，MRPL45和MRPL48将有望作为代谢综合征临床诊断和治疗的新靶点。同时我们还发现：代谢综合征时，ND1在心肌细胞中的表达显著增加，MRPL45过表达时其表达减少，而MRPL45表达抑制时其表达又重新增加。而在肝脏细胞中，上述情况正好相反。 为何ND1在不同组织细胞中的表达情况出现了截然相反的变化，可能的解释是：心脏是绝对需氧器官，其活动所需能量全部来自于脂肪酸和葡萄糖等物质的有氧氧化，与其他组织器官不同的是，脂肪酸是心肌优先利用的底物，因此其线粒体能量传递的方式可能也有所不同。我们知道：代谢综合征的最直接后果是心血管疾病的患病率和病死率大大增加，如果上述想法得到进一步的证实，MRPL45将有望成为MS时心血管疾病的诊断和疗效分析的重要指标。