骨髓间充质干细胞成骨功能异常在骨髓增生异常综合征发病机制中的作用

间充质干细胞（MSC）及其分化而来的成骨细胞是造血干细胞龛（Hematopoietic stem cell niche, HSCN）的主要组成部分，HSCN的改变可导致骨髓造血功能异常甚至血液系肿瘤的发生。我们在前期工作中观察到：骨髓增生异常综合征（MDS）HSCN中SDF-1/CXCR4信号通路异常； MDS来源的MSC与造血细胞染色体核型异常不完全相同，其成骨功能可能存在异常。HSCN的改变是否参与MDS的发病,目前还不清楚。我们将在此基础上进一步证实MDS-MSC成骨功能异常及其导致的HSCN改变；通过检测MSC细胞Notch1-Jagged1/Delta-like1-Hey1信号通路，探讨MSC成骨功能异常的可能机制；在小鼠模型中证实MSC成骨功能异常导致的HSCN改变及其在造血异常中的作用。这项研究将有助于深化理解MDS骨髓衰竭及无效造血机制，并可能为MDS治疗提供新的靶点。

MSC及其分化而来的成骨细胞是造血干细胞龛的主要组成部分，造血干细胞龛的改变可导致骨髓造血功能异常甚至血液系肿瘤的发生。通过本项目我们发现MDS患者BMMSC存在多方面，多层次的缺陷，包括细胞增殖和集落形成能力减弱，衰老细胞明显增多，成脂分化能力下降，高危MDS组患者成软骨分化能力下降，造血支持能力降低；低危MDS患者BMMSC成骨分化能力明显减弱，而高危MDS患者BMMSC成骨分化能力相对正常；Notch-HES信号通路在MDS患者MSCs明显激活，激活的Notch信号损伤了MSC成骨分化及造血支持功能，而通过Notch信号通路抑制剂DAPT可促进其成骨分化；除此之外，我们还发现Dicer1在MDS-MSCs中低表达，与MDS-MSCs细胞衰老、成骨分化及造血支持功能的减弱明显相关。这项研究将有助于深化理解MDS骨髓衰竭及无效造血机制。