脂联素受体激动剂AdipoRon通过增进海马突触可塑性介导快速抗抑郁的机制研究

Major depressive disorder is a devastating condition that disables millions of people worldwide. Current antidepressant treatments are limited by both low response rates and delayed onset of action. Thus, there continues to be a need to identify alternative effective antidepressants. Recently, adiponectin has been shown to exert rapid antidepressant actions,; however, its underlying mechanism is still unclear. Our electrophysiological data have shown that adiponectin restores synaptic deficits and potentiates glutamate receptors—specifically, N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in the hippocampus—suggesting that adiponectin’s beneficial effects occur via its effects on NMDA receptor-dependent synaptic plasticity in the hippocampus. Given the recent discovery of adiponectin receptor agonist AdipoRon, we aim to examine the potential of rapid antidepressant effect of AdipoRon using animal model of depression. We hypothesize that adiponectin exerts its rapid antidepressant effect through its direct action on activating NMDA receptor in glutamatergic neurons in the DG. These activate downstream signal transduction that promotes hippocampal synaptogenesis and synaptic plasticity. The proposed project will apply a multi-method approach, including electrophysiology, molecular, spine morphology, behavioral studies, and transgenic mice in combination of viral vectors to provide mechanistic data illustrating the novel rapid antidepressant action of AdipoRon. The results will also indicate the significant role of hippocampal synaptic plasticity in depression. Ultimately, this program of research will identify novel therapeutic targets for developing effective rapid antidepressants with minimal side effects for clinical application.

全球抑郁症患病人数不断增加，但目前的治疗仍存在有效率低、起效时间慢和作用时间短等限制，所以医学界迫切需要对新型抗抑郁药物进行研发。研究证明脂联素可以产生快速抗抑郁作用，但潜在的机制尚不清楚。我们已证实，脂联素可以修复抑郁动物的海马突触可塑性损伤和增强神经元上NMDA 受体活性，说明脂联素可以调节海马区NMDA受体介导的突触可塑性。脂联素受体激动剂AdipoRon可以模拟脂联素的生理功能，因此本项目旨在探究AdipoRon模拟脂联素产生快速抗抑郁作用。我们假设脂联素受体激动剂AdipoRon可以模拟脂联素所产生的NMDA受体调控的海马突触可塑性相关的快速抗抑郁作用。本项目通过电生理、分子生物、行为学和转基因小鼠结合病毒载体等方法，探究AdipoRon的快速抗抑郁作用及其机制。本研究不仅将提供创新有效的抗抑郁药物选择，且将完善抑郁症与海马突触可塑性相关的机制，为快速抗抑郁治疗提供临床指导。

全球抑郁症患病人数不断增加,但目前的治疗仍存在有效率低、起效时慢和作用时短.等限制 所以医学界迫切需要对新型抗抑郁药物研行研发。研究证明脂联素可以产生快速抗抑.郁作用，但潜在的机制尚不清楚.脂联素可以修复抑郁动物的海马突触可塑性损伤和增强神经元上NMDA 受体活性，说明脂联素可以调节海马区NMDA受体介导的突触可塑性。脂联素受体激动剂AdipoRon可以模拟脂联素的生理功能。因此本项目旨在探究AdipoRon模拟脂联素产生快速抗抑郁作用. 我们 的数据证明 AdipoRon可以模拟脂联素所产生的快速抗抑郁作用。本项目通过电生理、分子生物、行为学和转基因小鼠结合病毒载体等方法. 到目前为止我们的数据已经证明单次注射脂联素受体激动剂AdipoRon可以引起快速抗抑作用。如一系列的抑郁/焦虑样行为测试所示单次注射AdipoRon可以引起快速和持续的抗抑郁作用，而用AdipoRon慢性治疗7天可以引起明显的抗抑郁和焦虑行为。AdipoRon对CORT诱发的抑郁动物模型中焦虑样行为有急性影响。使用高频刺激（HFS）引起长期增强（LTP）检测, 我们的数据已经证明AdipoRon对突触可塑性的影响, 500nM AdipoRon的浴液可增强短期可塑性. AdipoRon的急性效应增加了焦虑水平，这与PSD-95和NMDA受体亚基GluN2B活性的降低表达有关. AdipoRon短期治疗可抑制海马组织中BDNF，PSD-95和脂联素受体1的表达水平，但不会抑制脂联素的水平. AdipoRon治疗不会影响海马成年神经发生 ，但与腹侧海马和内侧前额叶皮层神经元激活降低有关 . 我们成功以CAMKII-Cre小鼠研究AdipoRon的抗抑郁作用是否由海马齿状回中的NMDA受体介导。用敲除NR2A和NR2B结果表明敲除腹侧海马 NMDA 受体亚基 2A (NR2A)、2B (NR2B)受体信号不会干扰短期 AdipoRon 效应 。但是内侧前额叶皮层 NR2A、NR2B信号的敲除增强了短期 AdipoRon 对行为绝望的影响, 表明脂联素快速抗抑郁作用可能与调节内侧前额叶皮层中的 NMDA 受体活性有关，但与海马腹侧齿状回无关. 研究证明AdipoRon的快速抗抑郁作用及探究其机制。本研究不仅将提供创新有效的抗抑郁药物选择，且将完善抑郁症与海马突触可塑性相关的机制，为快速抗抑郁治疗提供临