脂联素受体适配体激动剂的筛选及其抗抑郁和胰岛素增敏活性鉴定

Depression is the most common mental disorder with high suicide rate. Studies indicate that the incidence of depression is 2-3 times higher in patients with metabolic syndrome than those without the metabolic syndrome. Current antidepressants are effective in only less than half of the patients and usually cause metabolic side-effects such as insulin resistance, type 2 diabetes and obesity. Therefore, the development of novel antidepressants that can also improve metabolic syndrome is needed. Our recent studies demonstrate that adiponectin, a well-recognized insulin-sensitizing adipokine, has antidepressant-like activity. However, the complex molecular structure, high molecular weight and existence of multimeric forms of adiponectin limit its clinical application. The goal of this project is to use Cell-SELEX to identify RNA aptamers that specifically target and activate adiponectin receptors (AdipoRs). Besides high specificity and affinity for the targets, aptamers have other advantages including small size, easy modification and no immunogenicity. The adeponectin-mimicking functional activity of selected aptamers will be characterized by analyzing AdipoR-mediated signal transduction and neurogenesis in vitro and using mouse models of depression and diabetes. These studies will provide novel treatment strategies for depression and diabetes.

抑郁症是发病率和自杀率都极高的一种精神疾病。研究发现代谢综合征患者的抑郁症发病率比无代谢综合征患者高2-3倍，而目前用于临床的抗抑郁药仅对不到一半的抑郁病人有治疗效果且普遍有导致胰岛素抵抗、糖尿病等代谢紊乱的副作用。因此开发兼具治疗代谢综合征的新型的抗抑郁药物十分必要。我们近期研究发现具有胰岛素增敏作用的脂肪细胞因子脂联素有抗抑郁的生物活性。然而脂联素结构复杂，分子量大和多聚体形式的存在限制了它的临床应用。本课题拟采用细胞--指数富集的配体系统进化(Cell-SELEX)技术筛选高特异性、高亲和力识别并具有激动活性的脂联素受体适配体。核酸适配体具有分子量小，易于修饰、无免疫原性等优点。我们将通过细胞信号传导、神经干细胞增殖以及抑郁和糖尿病小鼠模型鉴定脂联素受体适配体激动剂的拟脂联素功能活性，为抑郁症和糖尿病的治疗提供新的策略。

临床研究表明，糖尿病患者抑郁症的发病率显著高于非糖尿病患者；同时，抑郁症患者的代谢综合征发生率也较高。因此，开发兼具治疗代谢综合征的新型抗抑郁药物十分必要。本项目以我们实验室前期发现的脂联素能够在高脂饮食诱导的2型糖尿病动物模型中显示有效的抗抑郁作用为出发点，通过Cell-SELEX技术筛选具有激动活性的脂联素受体适配体。在此基础上，研究脂肪因子调控抑郁行为的机制以及分析PPARγ激动剂药物治疗兼具代谢综合征的抑郁患者的临床疗效。. 项目的具体进展为：筛选了多条特异性识别脂肪因子受体（AdipoR和LepR）的核酸适配体，并分析了其结合力、结合特异性和结合常数，初步分析了相关适配体的生物功能；利用线虫模式生物分析了AdipoR特异性小分子激动剂AdipoRon的潜在毒性，研究表明AdipoRon能够诱导DNA损伤并具有生殖毒性，但不影响线虫寿命。另外，通过小鼠社交挫败抑郁模型，研究了PPARγ/Adiponectin在调控抑郁样行为中的作用机制，表明临床药物罗格列酮可以通过激活PPARγ，调控Adiponectin的分泌，从而减轻小鼠的抑郁样行为。最后，临床分析了吡格列酮对患有2型糖尿病患者脑卒中后抑郁的治疗效果，表明吡格列酮可以减轻患者的抑郁症状，这表明PPARγ激动剂药物可能具有兼具治疗代谢综合征。. 在本基金的支持下，本项目共发表SCI论文5篇，培养硕士研究生一名。