MOF@ZrNT释药体系促进骨质疏松条件下氧化锆种植体骨结合

Osseointegration is a prerequisite for successful dental or orthopaedic implants. Implant surface modification to improve osseointegration in osteoporotic patients is still a challenge. Zirconia implant is among the more difficult ones because of its inert surface. Drug loaded zirconia nanotubes arrays, as a novel local drug delivery system on zirconia implant surface, is one of ways to meet the challenge. However burst release of drug from short nanotubes on zirconia surface will not meet the clinical needs. In our previous study, Metal-Organic Frameworks (MOF) has been successfully synthesized on the wall of nanotubes, which can be used as drug carrier and controlled release system. Herein, in our proposal, zirconium film will be formed and anodized to zirconia nanotubes, then MOF will be synthesized on the wall of nanotubes（MOF@ZrNT）in order to manipulate the release rate of drug. The drug release kinetics will be manipulated by molecular design of MOF and controlled fabrication of MOF and ZrNT. Drug release kinetics testing will be used to investigate the controlled-release profile and its regulation mechanism; cell experiment will be used to investigate the response of osteoblasts and osteoclasts to the release system; and the enhancement of osseointegration of implant will be confirmed by animal experiment. The system reported here will provide a new way to improve success rate of zirconia implant under osteoporotic condition. The system may also provide new insights on implant-based local drug delivery.

良好的骨结合是口腔种植修复成功的基础，如何提高骨质疏松患者氧化锆种植体骨结合仍面临巨大挑战。氧化锆纳米管阵列(ZrNT)装载骨质疏松治疗药物构建药物缓控释体系是解决该问题的重要手段，但是ZrNT长度较短导致药物释放迅速，难以满足临床要求。金属有机框架材料(MOF)是性能优异的新型药物控释材料，前期研究中我们已在ZrNT的管壁上原位合成MOF，形成新型MOF@ZrNT结构。本项目拟在此基础上，通过MOF结构的分子设计，MOF和ZrNT的可控制备等手段调控其结构来实现药物控释，通过药物释放动力学研究优化结构并明确药物缓控释机制，构建氧化锆种植体表面新型释药体系。通过细胞实验研究成骨细胞、破骨细胞对释药体系的生物学响应，动物实验验证其促进体内种植体骨结合的性能。为种植体表面改性提供新思路，为提高病理条件下美学区种植体骨结合，提高种植修复成功率提供新方法。

口腔种植修复极大地提高了缺牙患者的生活质量,特别是种植体表面改性技术的提高，目前健康人群的种植体骨结合良好、成功率高，已成为越来越多的缺牙患者首选的修复方案。但是如何提高骨质疏松条件下锆种植体早期骨结合仍是是种植体亟待解决的难点。抗骨质疏松药物的应用是促进种植体早期骨结合的重要手段，局部给药因其所需药物剂量小；药物直接释放于病症部位不影响全身等特点，比全身给药效更有优势。因此，局部药物缓控释是提高骨质疏松患者种植体骨结合理想的给药途径之一。金属有机框架 (MOF)超高的孔隙率和比表面积使其可以作为分子“海绵”装载药物。然而，MOFs 在水性环境下的不稳定性导致加速降解，阻碍了它们的临床应用和商业化。为了解决这个问题，本项目研究了在 MOF 中加入疏水性官能团以增强其稳定性。在这项研究中，在碱热处理钛基底上制备多功能金属有机骨架/雷洛昔芬 ，我们旨在通过利用锌基 MOF 和雷洛昔芬 (Ral) 之间的协同作用在钛植入物上制造多功能涂层。 MOF 和 Ral 的整合不仅可以局部递送药物，还可以利用 Ral 的疏水性官能团来增强 MOF 在水性环境中的稳定性。药物释放研究显示锌离子和抗骨质疏松药物的持续释放超过 14 天。体外细胞学实验还证实，MOF/药物 涂层显著增强了成骨细胞的细胞活力和成骨分化，并降低了抗酒石酸酸性磷酸酶活性和破骨细胞生物标志物的表达。此外，MICRO-CT和免疫组化分析进一步证实了 MOF/药物涂提高骨质疏松大鼠种植体早期骨结合的作用。MOF/Ral涂层钛种植体在抑制骨质溶解和促进成骨方面的可行性无疑证明了其在治疗骨质疏松性骨损伤方面的临床前景。这种新型缓控释系统能很好解决目前种植体难以实现理想的局部药物缓控释的难题，为种植体表面纳米释药结构的设计提供新思路，为病理条件下促进种植体骨结合，提高骨质疏松患者的美学区种植修复成功率提供新方法。