钙调蛋白依赖性丝氨酸蛋白激酶（CASK）在胰岛素分泌调控中的作用及分子机理研究

糖尿病的发生发展与胰岛素分泌缺陷和信号通路异常密切相关，但具体分子机理仍不清楚。钙调蛋白依赖性丝氨酸蛋白激酶（CASK）是一个广泛表达（以脑组织最高）的脚手架蛋白，对大脑的发育、记忆、神经可塑性及递质释放有极为重要的作用，而其在外周组织中的功能鲜为人知。我们前期工作首次报道了CASK参与胰岛素信号通路功能调控，继而发现CASK在肝脏、肌肉、脂肪和胰岛细胞中均表达，它的缺失直接影响原代胰岛细胞的胰岛素分泌，并对CASK的分子作用机制有多处全新发现。据此，我们将从分子、细胞和活体三个层面上展开对CASK调节胰岛素分泌的功能和分子机理的研究，并对CASK本身的修饰和定位的调节，及其与其生物功能相关性进行探讨。通过该项目实施有望了解CASK 调节胰岛素分泌的功能和分子机理，并可能为糖尿病的发病机理及诊治提供新的理论依据。

糖尿病的发生发展与胰岛素分泌缺陷和信号通路异常密切相关，但具体分子机理仍不清楚。钙调蛋白依赖性丝氨酸蛋白激酶（CASK）是一个广泛表达的脚手架蛋白，对大脑的发育、神经可塑性及神经递质释放有极为重要的作用，而其在外周组织中的功能鲜为人知。我们前期工作首次报道了CASK参与胰岛素信号通路功能调控，由此我们从分子、细胞和动物模型（CASK转基因小鼠及β细胞特异性敲除小鼠）三个层面上展开对CASK调节胰岛素分泌的功能和分子机理的研究，证实了CASK是一个新的调控β细胞胰岛素分泌的重要分子，在大鼠及小鼠的原代胰岛水平影响I相和II相胰岛素的分泌，进一步的实验结果提示CASK可能不参与胰岛素囊泡的运输过程，而对胰岛素囊泡的锚定和融合起调控作用，一方面CASK可能通过钙离子通道而影响细胞的钙内流，从而调控囊泡的分泌，另一方面可能通过和mint1-munc18形成三元复合物直接调控囊泡融合的分子元件（SNARE复合物），影响囊泡分泌这个环节。而CASK本身的修饰和定位对其功能有重要意义。我们的发现明确了CASK参与胰岛素分泌的调控及其可能的分子机制，为糖尿病的发病机理研究增添了新的内容。