Metformin抑制IL-6/STAT3信号途径克服肺癌EGFR-TKI获得性耐药的作用和机制

获得性耐药是限制靶向药物EGFR-TKI疗效和临床应用的瓶颈。研究表明，抑制EMT和IL-6/STAT3信号途径能克服肺癌细胞对EGFR-TKI的耐药性。我们前期研究证实经典降糖药Metformin可通过抑制IL-6逆转EMT，在此基础上我们首次提出"Metformin可能抑制IL-6/STAT3信号途径恢复耐药细胞对TKI的敏感性"。而且，Metformin可能多靶点抑制EGFR-TKI耐药相关通路。本项目拟研究IL-6/STAT3信号途径在TKI耐药机制中的作用、Metformin体内外对IL-6/STAT3途径的影响，进一步探讨TKI耐药的分子机制及逆转策略，为Metformin糖尿病治疗外的潜在抑癌作用提供理论依据。有望证实Metformin多靶点抑制TKI耐药通路的作用，为临床TKI的联合用药提供实验证据，达到延缓或克服TKI耐药的目的，具有重要的科学意义和临床应用价值。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)已经成为携带EGFR敏感突变患者的标准治疗方案。然而,EGFR-TKI获得性耐药严重限制了临床EGFR-TKIs的疗效和应用。研究表明,抑制IL-6 / STAT3信号通路以及逆转上皮-间叶转化(EMT)可能减弱肺癌细胞对EGFR-TKIs的耐药性。本研究旨在探讨二甲双胍在体内外通过抑制IL-6 / STAT3信号通路以及逆转EMT增敏EGFR-TKIs的作用及其机制。主要采用了MTT、BrdUrd、侵袭实验、流式细胞仪分析,免疫组化、免疫荧光、裸鼠移植瘤实验等实验方法。本研究证实二甲双胍可有效增敏EGFR-TKIs耐药肺癌细胞株对厄洛替尼、吉非替尼的效应。在EGFR-TKIs耐药细胞中二甲双胍可逆转EMT和抑制IL-6 / STAT3信号通路的激活,而外源性IL-6的加入可以抵消二甲双胍增敏EGFR-TKI的效果。此外,内源性高表达IL-6 可以诱导EGFR-TKIs敏感肺癌细胞对EGFR-TKIs发生耐药,而二甲双胍可以逆转上述效应。与此同时，二甲双胍联合EGFR-TKIs可有效抑制EGFR-TKIs耐药细胞裸鼠移植瘤的生长、延长裸鼠生存时间，这与降低IL-6的分泌和表达、逆转EMT以及抑制IL-6 / STAT3信号通路激活有关。二甲双胍作为一种广泛使用的安全、经济的降糖药物，不会影响正常人血糖，其可以与EGFR-TKI联合应用于EGFR敏感突变的患者，有希望克服EGFR-TKI耐药并且延长生存期。