视黄酸相关孤儿核受体RORα在结直肠肿瘤发生中的作用与机制

Lipid metabolism plays many roles in body which related to many disease such as obesity, diabetes, cardiovascular disease and tumor development. Nuclear receptors as ligand-dependent transcription regulators play key roles in body lipid metabolism. Retinoic acid receptor-related orphan receptor α (RORα) as a lipid metabolism nuclear receptor not only exerts roles in body lipid metabolism homeostasis regulation, but also related to many tumor development. The focus of this project is to dissect if RORα is involved in lipid metabolism and also effected on colorectal cancer development. By Pharmacological activation and siRNA of RORα to investigate its effects on the regulation of lipid metabolism homeostasis and colorectal cancer development at the whole-animal, tissue, cellular levels, to elucidate the roles of RORα in colon rectal cancer development and to identify several key genes regulated by RORα. The results indicated that the RORα was a critical transcription factor for the control of lipid metabolism and colorectal cancer development. Therefore, RORα could represent a potential target for diagnosis and therapy of colorectal cancer. The work laid the foundation for further study the roles of RORα in lipid metabolism homeostasis regulation and tumor development.

机体脂质代谢异常与肥胖、糖尿病、心血管疾病和肿瘤等众多重大疾病的发生密切相关。核受体作为配体依赖性的转录调控因子在机体脂质代谢调控中发挥关键作用。视黄酸相关孤儿核受体α（RORα）作为脂质代谢性核受体，不仅在机体脂质代谢稳态调控中具有重要的功能，且参与了许多肿瘤的发生。本项目将针对RORα是否参与机体脂质代谢的调控从而影响结直肠肿瘤的发生这一核心问题，通过配体药理性激活RORα和RNAi干扰RORα的表达，分别从组织、细胞和整体动物水平研究RORα对机体脂质代谢稳态的调控以及对结直肠肿瘤发生的影响，阐释RORα在结直肠癌发生中的作用机制，确定RORα在结直肠局部所调控的关键基因，证实RORα在结直肠脂质代谢调控和肿瘤发生中是一个重要的转录因子，可作为结直肠癌临床诊断和治疗的潜在靶标，为RORα参与脂质代谢的调控和肿瘤的发生奠定理论基础。

摘要：机体脂质代谢异常与肥胖、糖尿病、心血管疾病和肿瘤等众多重大疾病的发生密切相关。结直肠癌是当今世界上最常见和致死率极高的恶性肿瘤之一。因此，揭示结直肠癌的发病机理，探寻有效的结直肠肿瘤治疗方案是研究工作者面临的迫切任务。研究表明，肥胖与众多癌症如乳腺癌，前列腺癌的高发性密切相关。核受体作为配体依赖性的转录调控因子在机体脂质代谢调控和肿瘤发生中发挥关键作用。视黄酸相关孤儿核受体α（RORα）作为一类重要的脂质代谢性核受体，不仅在机体脂质代谢稳态调控中具有重要的功能，而且最新研究证明RORα通过参与wnt/ β-catenin, p53等通路影响肿瘤的发生。本研究针对RORα是否参与结直肠局部脂质代谢的调控从而影响结直肠癌的发生这一核心问题，采用分子生物学和细胞学方法，利用鸡胚绒毛尿囊膜血管形成模型和人的临床病理样本，探讨 RORα对结直肠局部脂质代谢稳态的调控以及对结直肠癌发生的影响，阐释RORα在结直肠癌发生中的作用机制。 .实验结果表明：（1）小鼠脂肪细胞分泌物在体外能同时促进SW480和C26细胞的增殖、迁移和鸡胚绒毛尿囊膜血管形成能力；（2）RORα及其下游靶基因在人和小鼠结直肠正常组织中的表达明显高于其在癌组织中的表达；（3）在SW480和C26细胞中，药理性激活RORα均能剂量依赖性的抑制结直肠癌细胞的体外增殖、迁移和鸡胚绒毛尿囊膜血管形成能力；（4）药理性激活RORα对结直肠癌细胞的增殖作用可能是通过调控和细胞周期相关的基因的表达水平；（5）药理性激活RORα对鸡胚绒毛尿囊膜血管形成的抑制作用是通过抑制了HIF-1α和VEGF的mRNA水平的表达以及VEGF蛋白水平的表达来实现；（6）在人和小鼠结直肠癌组织中脂肪酸合成的基因表达水平都高于其在正常组织中的表达，且药理性激活RORα可以抑制结直肠癌细胞中脂肪酸合成基因的表达。.综上，我们的研究证实了RORα在结直肠脂质代谢调控和肿瘤发生中是一个重要的转录因子，为RORα参与机体脂质代谢的调控和肿瘤的发生奠定理论基础，提出了RORα可作为结直肠癌临床诊断和治疗的潜在预警靶标。