孤儿核受体Nur77调控MMP-9/E-cadherin信号转导的新机制及其在结直肠癌转移中的作用

Nur77,an orphan member of the nuclear receptor superfamily,mediates the multiple biological function.Altered expression and function of Nur77 is implicated in the development of cancer.However,the underlying role and molecular mechanisms of invasion and metastasis in colorectal cancer (CRC) remain largely elusive.Using clinical tissue chip,we found that levels of Nur77 were elevated in CRC,which was significantly associated with lymph node metastasis(P<0.05).Interestingly,we also found that the expression of Nur77 was closely related with MMP-9,a member of matrix metalloproteinase,and E-cadherin,the key molecule in epithelial-mesenchymal transition.Further experiments showed that MMP-9 was a direct target gene of Nur77 and the change in Nur77 expression could significantly affect the invasion and metastasis of CRC.Based on these findings,we here hypothesize that Nur77 drives the invasion and metastasis of CRC cells through its regulation to MMP-9/E-cadherin signaling pathway.We will aim to study the regulation of Nur77 to MMP-9 and E-cadherin expression,and to clarify the underlying role and molecular mechanism of Nur77-regulated MMP-9/E-cadherin signaling pathway in CRC,which will be confirmed in mouse models of metastasis and clinical samples of CRC.Ultimately,We will uncover the potential role and clinical signification of Nur77 in CRC metastasis.

Nur77属于核受体超家族成员，其表达及功能的异常与多种肿瘤发生密切相关；然而其在结直肠癌浸润转移中的作用及机制尚不清楚。前期我们利用组织芯片，发现Nur77在有淋巴结转移的结直肠癌组织中存在普遍的高表达（P<0.05），且其表达与基质金属蛋白酶MMP-9呈正相关，而与上皮间质转换的关键分子E-cadherin呈负相关；进一步的研究发现MMP-9是Nur77的直接靶基因，改变Nur77的表达可显著影响结直肠癌细胞的侵袭及转移。基于此，我们提出异常表达的Nur77可能会通过调控MMP-9/E-cadherin信号来驱动结直肠癌细胞的侵袭、转移。本研究将围绕“Nur77对MMP-9、E-cadherin表达调控”的影响，重点研究Nur77调控MMP-9/E-cadherin信号的分子机制，并在小鼠转移模型、临床结直肠癌组织中进行验证，进而明确Nur77在结直肠癌细胞侵袭转移中的作用及临床意义。

核受体家族成员Nur77、RARγ在肿瘤发生中发挥着重要的功能，但其在肿瘤侵袭和转移中的作用尚不清楚。本项目结合大量的体外细胞实验、体内动物实验以及大量的临床组织标本的分析，研究了孤儿核受体Nur77以及视黄酸受体RARγ在结直肠癌以及肝癌侵袭、转移中的作用及调控机制。主要取得了以下成果：. （1）新发现并确证孤儿核受体Nur77在结直肠癌转移中的重要调控作用。我们发现Nur77在结直肠癌组织中存在显著的高表达，且其表达程度的高低与肿瘤的TNM分期及淋巴结转移正相关。在探索其分子机制时，我们发现MMP-9是Nur77新型靶基因，Nur77通过调控MMP-9/E-cadherin信号轴促进结直肠癌的侵袭和转移 （Wang et al. Carcinogenesis. 2014）。. （2）我们对该课题的研究内容进行了适当的拓展和延伸。我们发现视黄酸受体γ（RARγ）在肝癌侵袭、转移中发挥着重要的调控作用。RARγ在人肝癌组织标本中呈现普遍的高表达，且其表达与远端转移显著相关。RARγ的缺失能够显著地削弱肝癌细胞的体外迁移、侵袭能力以及体内的肺转移能力。对其分子机制的研究，我们发现RARγ主要通过抑制E-cadherin的表达来促使上皮间质转换（EMT）的发生，进而促进肝癌细胞的侵袭和转移 （Gan et al. J Exp Clin Cancer Res. 2016）。. 这些研究揭示了核受体在肿瘤侵袭和转移中的重要作用，同时也为临床诊断和治疗肿瘤提供了新策略。