CD47-SIRPα抑制性信号传导途径对受者DC的调控及在DST诱导MHC全错配小鼠心脏移植免疫耐受中的作用

建立移植免疫耐受是维持移植器官长期存活的关键。结合申请者前期工作发现：作为"自身"标志物表达于造血细胞表面的CD47不仅可与树突状细胞（DCs）及巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，抑制其对"自身"造血细胞的吞噬作用；而且在供者特异性输注（DST）诱导移植免疫耐受过程中，DST细胞表面的CD47还可能通过SIRPα调节DCs 表型及功能状态，并参与诱导免疫耐受。本研究将以DST结合CD154共刺激阻断诱导MHC全错配小鼠心脏移植免疫耐受，探讨CD47与SIRPα直接相互作用对受者DCs表型及功能的调控，阐明CD47-SIRPα抑制性信号传导途径通过对受者DCs的调控参与诱导免疫耐受的具体机制，以期为临床器官移植免疫耐受诱导方案的制定提供一个新的途径，既通过刺激DCs表面的抑制性受体SIRPα而诱导免疫耐受；并为CD47分子作为一种新型免疫耐受诱导剂的临床应用奠定理论基础。

CD47-SIRPα在调节巨噬细胞及树突状细胞活性方面具有重要作用。在本研究中，我们在DST结合CD154共刺激因子阻断诱导全错配小鼠心脏移植免疫耐受模型中，研究供体DST细胞上的CD47在诱导免疫耐受中的作用。BALB/c受鼠接受CD47+/+B6DST结合CD154 共刺激阻断后，其体内的B6心脏移植物存活时间显著延长（MST>150天），与未处理组（MST=7天）及单纯CD154 mAb组（MST=15天）比较，接受CD47+/-B6DST结合CD154共刺激阻断（ MST>90天）和CD47-/-B6DST结合CD154 共刺激阻断（ MST>42天）的BALB/c受鼠体内B6心脏移植物存活时间也有一定程度的延长，但存活时间明显低于CD47+/+B6DST结合CD154 共刺激阻断组。受鼠接受CD47-/-B6DST结合CD154 共刺激阻断和CD47+/-B6DST结合CD154共刺激阻断后，其抗供体而不是第三方的MLR反应明显增强，而接受CD47+/+B6DST结合CD154 共刺激阻断的受鼠抗供体MLR反应不明显。而且，CD47-/-DST介导了CD11chiSIRPαhiCD4+CD8- DCs的快速激活，这个激活过程不依赖供体抗原。这些结果说明供体细胞上表达的CD47对于DST结合CD40/CD154阻断诱导免疫耐受来说是至关重要的。