非造血细胞上CD47-TSP1信号对血管内皮细胞的调控及在小鼠心脏移植排斥反应中的作用

Reducing graft injury and rejection is the key to maintain long-term survival of transplanted organs. With the previous work of applicant, we found that CD47 expressed on hematopoietic cells (HTCs) and non-hematopoietic cells (Non-HTCs) has different meanings. CD47 which expressed on HTCs can interact with signal regulating protein (SIRPα) which expressed on dendritic cells and macrophages, and transfer suppression signal. HTCs which lack of CD47 will be rapidly rejected by activated dendritic cells and macrophages because of losing CD47- SIRPαsignaling pathway. CD47 which expressed on Non-HTCs, such as tissue cells, can not induce solid organ grafts rejection mediated by SIRPαexpressed on macrophages. On the contrary, CD47 which expressed on Non-HTCs promote the survival of organ grafts by some unknown mechanisms. We presume that CD47 expressed on Non-HTCs may regulate a variety of physiological functions of vascular endothelial cells through its ligand thrombospondin-1(TSP1), and participate in organ grafts rejection. The project will investigate the mechanisms of CD47expressed on Non-HTCs which interacted with TSP1 in vascular endothelial cells regulation, by using mouse heart transplantation model. We want to clarify the mechanisms and significance of CD47-TSP1 signal in solid organ transplantation.

减轻移植物损伤和排斥是维持移植器官长期存活的关键。申请者已结题项目及前期工作中发现：造血细胞（HTCs）和非造血细胞（Non-HTCs）上表达的CD47具有不同意义，HTCs上表达的CD47可与巨噬细胞和树突状细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）作用，传递抑制信号，缺乏CD47的HTCs，可激活巨噬细胞和树突状细胞，并被其快速排斥；与之相反，组织细胞等Non-HTCs上CD47缺失，不仅不能通过SIRPα介导巨噬细胞对实体器官移植物的排斥，反而通过某种机制促进了移植物的存活。推测：Non-HTCs上的CD47很可能与其配体凝血酶敏感蛋白1（TSP1）作用，通过对血管内皮细胞的调控，参与了器官移植物排斥反应。本项目将利用小鼠心脏移植模型，研究Non-HTCs上CD47-TSP1信号对血管内皮功能的调控及参与器官移植物排斥的具体机制，阐明CD47-TSP1信号在实体器官移植中的作用及意义。

器官移植，通过将结构和功能相对完好的供体器官转移到受者体内使其进一步发挥作用，目前是治疗终末期器官衰竭病人最直接也最有效的临床手段。CD47是一类广泛表达于各种细胞表面的跨膜糖蛋白，其在调节细胞生存与功能方面发挥多重作用，通过与信号调节蛋白α（Signal regulatory protein α，SIRPα）相连，向巨噬细胞发出“别吃我”的信号，使机体细胞免于吞噬。然而表达小鼠CD47的猪细胞，无论体内还是体外，都能受到小鼠巨噬细胞的保护作用，从而免于吞噬。.然而在实体器官移植中，CD47对于移植物是否像细胞移植一样对供体起到保护作用，目前尚不清楚。我们的研究表明：（1）同基因和MHC-I分子错配的同种异体小鼠心脏移植中，供体CD47表达的缺失不能诱导排斥反应；在MHC-II和MHCI/II分子错配的小鼠移植中，供体CD47表达缺失能够对移植物起到保护作用；在同基因小鼠心脏移植中，供体CD47表达缺失抑制抗体介导的排斥反应。（2）TSP1加速组织相容性复合体全错配移植物发生排斥。（3）预先输注供体来源的肝实质细胞可以对器官移植物起到保护作用；供体肝实质细胞CD47表达缺失不能延长小鼠移植物存活时间。