二甲双胍经泛素化降解Nrf2/AKR1C1通路逆转子宫内膜癌孕激素耐药

Endometrial cancer is the sixth leading cause of cancer-related death in women worldwide, with the majority of cases arising in young women. In our previous study, we confirmed that Nrf2/AKR1C1 plays an important role in progestin-resistance in endometrial cancer, and found that metformin reverse progestin-resistance by downregulating Nrf2/AKR1C1 expression. However, the detail mechanism of metformin regulating Nrf2/AKR1C1 expression and reversing progestin resistance remains unclarified. Therefore, we plan to carry out the following experiments to confirm our hypothesis: 1) if Nrf2/AKR1C1 induce progestin resistance through PR signal pathway or progestin metabolism pathway.2) metformin reverse progestin resistance through Nrf2 via ubiquitination. If we do, we wish our results could provide a new therapy strategy for endometrial cancer patient needing to remaining reproduction function.

临床上大剂量孕激素保守治疗子宫内膜癌常导致耐药，本课题组近期研究结果提示，Nrf2/AKR1C1高表达可能与I型子宫内膜癌孕激素耐药有关：①孕激素耐药内膜组织高表达Nrf2/AKR1C1，治疗敏感萎缩腺体无Nrf2/AKR1C1表达；②降表达Nrf2/AKR1C1可恢复其对孕激素的敏感性；③metformin可以降低Nrf2/AKR1C1蛋白水平并逆转孕激素耐药。本项目在前期研究的基础上，进一步深入探讨Nrf2/AKR1C1介导子宫内膜癌孕激素耐药的分子机制及metformin经Nrf2/AKR1C1逆转耐药的作用机制:①Nrf2/AKR1C1是否经孕激素代谢途径和孕激素受体途径参与孕激素耐药；②metformin经增强的Nrf2泛素化途径逆转子宫内膜癌孕激素耐药的机制。通过本项目的研究，希望能了解I型子宫内膜癌对孕激素耐药的分子机制及metfomin逆转孕激素耐药的机理。

子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，并呈年轻化趋势。其中I型为激素依赖型，即雌激素的过度刺激而无孕激素拮抗，可发生子宫内膜增生症，直至癌变；既往手术切除子宫为主要治疗方法。近年来保留生育功能的治疗日益得到重视，尤其对于年轻的I型子宫内膜癌患者，大剂量孕激素保守治疗已成为早期子宫内膜癌的主要治疗方法之一。但是临床研究显示，大剂量孕激素治疗对早期内膜癌的有效率仅为70%左右，仍有相当一部分分化良好的早期患者产生孕激素抵抗，激素保守治疗失败，出现复发和转移，最终需手术切除子宫。因此探讨孕激素治疗抵抗的分子机制对于年轻未孕的子宫内膜癌患者的临床保守治疗具有重要的指导意义。我们研究发现① Nrf2/AKR1C1经孕激素代谢途径和孕激素受体途径参与孕激素耐药；② metformin经增强的Nrf2泛素化途径逆转子宫内膜癌孕激素耐药的机制。通过本项目的研究，加深了解I型子宫内膜癌对孕激素耐药的分子机制及metfomin逆转孕激素耐药的机理。