Brusatol 通过去羟甲基化修饰抑制Nrf2/ IDH1介导的能量代谢途径逆转I型子宫内膜癌孕激素耐药的分子机制

In our previous study, we confirmed that Nrf2 plays an important role in progestin-resistance in endometrial cancer, and found that brusatol reverse progestin-resistance by downregulating Nrf2 expression. However, the detail mechanism of brusatol regulating Nrf2 expression and reversing progestin resistance remains unclarified. Recently, we found that brusatol inhibits Tet1,IDH1expression. Moreover, knock down ATPB resulted in progestin resistance.Therefore, we plan to carry out the following experiments to confirm our hypothesis: 1) the mechanism of brusatol regulating Nrf2 hydroxymethylation via Tet1; 2) the role of Nrf2/IDH1/ɑ-KG/ATP5B played in brusatol reversing progestin-resistance. If we do, we wish our results could provide a new therapy strategy for endometrial cancer patient needing to remain reproduction function.

大剂量孕激素保守治疗早期I型子宫内膜癌常出现耐药。课题组近期研究结果提示，brusatol可以逆转过表达Nrf2诱导的孕激素耐药：①降表达Nrf2可恢复其对孕激素的敏感性；②brusatol可以降低Nrf2蛋白水平并逆转孕激素耐药；③brusatol抑制Tet1、IDH1的表达，上调ATP5B，而沉默ATP5B导致孕激素耐药。本项目在前期研究的基础上，进一步深入探讨Nrf2介导孕激素耐药的分子机制及brusatol经Nrf2/IDH1/ɑ-酮戊二酸/ATP5B逆转耐药的作用机制:①Nrf2是否经IDH1/ɑ-酮戊二酸/ATP5B途径参与孕激素耐药；②Brusatol通过抑制Tet1介导的羟甲基化修饰以正反馈的方式调控Nrf2的表达及其介导的孕激素耐药活性的机制。通过本项目的研究，希望能了解孕激素耐药的分子机制及brusatol逆转耐药的机理，为提高大剂量孕激素治疗效果提供新方法。

大剂量孕激素保守治疗子宫内膜癌常出现耐药，影响疗效。课题组通过研究发现，brusatol可以逆转过表达Nrf2诱导的孕激素耐药：①降表达Nrf2可恢复其对孕激素的敏感性；②brusatol可以降低Nrf2蛋白水平并逆转孕激素耐药；③brusatol通过Nrf2影响下游靶基因AKR1C1进而调控孕激素代谢逆转孕激素耐药。本项目深入探讨Nrf2介导孕激素耐药的分子机制及brusatol经Nrf2-AKR1C1逆转耐药的作用机制, 通过本项目的研究，了解了孕激素耐药的分子机制及brusatol逆转耐药的机理，为大剂量孕激素治疗效果提供新方法。