二萜类化合物neolaxiflorin A、B和laxiflorin A、B的全合成研究

This program is aimed to work on the total synthesis of diterpenoids neolaxiflorins A, B and laxiflorins A, B, of which unique and complex structure made them as challenging target for total synthesis. Hence, we envision recourse to a intramolecular Michael-Aldol cascade reaction as a key step in this research project to gain concise access to the spiral ring, bridged ring and fused ring of these compounds, as well as construction of vicinal spaced stereogenic centers. Based on this strategy, the first asymmetric total synthesis of neolaxiflorins A, B and laxiflorins A, B will be achieved via a convergent route. Predictably, the program will present a nice example of creation of ent-6,7-seco-kaurane type diterpenoids; explore the methodology of organic synthesis and medicinal chemistry; and offer usefull references for drug screening.

该项目选择骨架新颖、结构复杂的香茶菜属二萜neolaxiflorins A、B和laxiflorins A、B作为研究对象，拟以Michael-Aldol串联反应为关键步骤，高效、简洁的构筑该类化合物中多环骨架；完成分子中螺环、桥环、并环等环系的搭建；同时通过该关键步骤实现该类分子中多个连续立体中心的引入。我们希望以此合成策略为基础，利用汇聚的合成路线完成对neolaxiflorins A、B及laxiflorins A、B的首次不对称全合成。该项目的实施必将为合成对映-6,7-断裂-贝壳杉烷型二萜提供有益的借鉴；同时将对有机合成方法学和药物化学有所贡献；为发现新的有效药物提供科学依据。

萜类天然产物大多具有复杂的环系骨架和良好的生理活性，其化学合成及构效关系研究是发现先导药物和开展合成方法和策略研究的平台。2016年1月-2018年12月三年间，我们研究小组在国家自然科学基金青年项目（NSFC21502154）的资助下，以二萜neolaxiflorin A、B和laxiflorin A、B的全合成作为研究目标，开展了对他们的全合成及相关方法学研究。我们从市售的手性(+)-3-蒈烯出发，尝试了多种策略，尝试去实现neolaxiflorin A中AB环的构筑。此外，我们还以杂萜类化合物spiroapplanatumine K及其类似物applanatumin A为合成目标开展了对它们的全合成研究。在合成研究的过程中，我们还以其分子中的螺环结构单元为目标，进行了多个[3+2]环加成方法学研究，发展了一系列高效构建螺环类化合物的方法。同时，我们还研究了三聚异氰脲酸(TCCA)参与下的自由基氯化反应及其氧化下制备偶氮类化合物的研究。项目执行期间，我们培养了3名硕士，在读6名硕士。