RNA m6A甲基化识别蛋白YTHDF1，3在小鼠抑郁行为中的作用研究

Depression, as one of the most prevalent and severe mental disorders, its pathophysiology is still unknown. Our previous work showed that bCaMKII in lateral habenula mediates core symptoms of depression. But how external stimuli, such as stress caused bCaMKII up-regulation in LHb is unclear. The evidence that bCaMKII can be modified by m6A methylation and the m6A reader YTHDF1 and 3 express in LHb suggest that RNA methylation may be involved in depression. We generated Ythdf1 and 3 KO mice to test this hypothesis. Preliminary data showed that both KO mice have increased anxiety level, but normal motor activity and learning ability, indicated YTHDF1 and 3 can regulate abnormal emotional behavior. So we designed this project to further confirm the function of YTHDF1 and 3 in depression and to explore the underlying mechanisms, and we hope this can help to find more potential therapy targets of depression.

作为最普遍和严重的精神类疾病之一，抑郁症的确切病理成因还不清楚。我们以前的工作表明外侧缰核中bCaMKII的表达变化是导致抑郁的重要原因。然而对于长期应激刺激如何导致相关脑区（如外侧缰核）产生关键分子变化这一问题仍不明确，这也是其他抑郁研究未解答的关键问题。由于bCaMKII可以被RNA甲基化调控并且m6A识别蛋白在外侧缰核中有较高表达，从而提示RNA甲基化的调控可能参与了抑郁形成的过程。我们构建了RNA甲基化识别蛋白YTHDF1和3的敲除小鼠进行验证，初步结果表明，敲除小鼠焦虑水平显著上升，运动与基本认知功能未受影响，提示YTHDF1，3的确参与情绪异常行为的调节。为此我们设计了本课题，拟通过进一步的实验来明确RNA甲基化在抑郁形成中的作用并研究其调控机制，在此基础上通过整合对多个脑区的研究，明确应激刺激导致脑区病理变化的根本调节机制，最终为治疗抑郁症提供更多的靶点。

作为最普遍和严重的精神类疾病之一，抑郁症的确切病理成因还不清楚。我们以前的工作表明外侧缰核中bCaMKII的表达变化是导致抑郁的重要原因。然而对于长期应激刺激如何导致相关脑区（如外侧缰核）产生关键分子变化这一问题仍不明确。在本研究中我们拟探索m6A修饰的识别蛋白YTHDF1是否参与了bCaMKII的表达调控，从而最终介导了抑郁表型的产生。我们通过构建m6A识别蛋白YTHDF1的基因敲除小鼠开展了相关研究，有意思的是该敲除小鼠并未表现出抑郁相关行为的异常但是却呈现出空间学习与记忆能力的严重受损。由于m6A调控大脑学习与记忆是一个全新的领域，因此我们及时调整了研究方向，对m6A参与学习记忆的机制展开了细致的探索，并最终发现m6A通过其识别蛋白YTHDF1在响应外界刺激的情况下促进海马脑区相关蛋白质的翻译，从而促进了海马依赖的学习过程与相关记忆的形成，该结果首次揭示了m6A参与学习与记忆调控的详细分子机制，为理解m6A在体调控机制提供了新的方向，该成果于2018年11月发表在Nature上。