新型杀菌剂-丙酮酸脱氢酶抑制剂的合理设计与化学生物学研究

高效率地基于特定的作用靶标的生物合理设计是国际上新药创制的前沿课题。本课题选择微生物丙酮酸脱氢酶系为杀菌剂靶标，基于对受体丙酮酸脱氢酶E1活性中心结构、酶催化反应、酶和抑制剂相互作用机理的认知，根据丙酮酸脱氢酶系催化脱羧反应的特点设计合成靶标酶抑制剂，同时综合运用QM/MM（量子力学/分子力学）、MD（分子动力学）、QM-FE（量子力学与自由能微扰相结合的方法）等多种现代计算化学方法建立理论筛选或预测体系来指导分子设计与合成。通过对E1基因的克隆与表达构建酶抑制活性的体外筛选新方法。研究化合物对靶标酶的抑制活性与杀菌活性，杀菌作用机制及相关生化反应，通过构效关系研究发现高活性抑制剂与新型杀菌剂先导体。开展丙酮酸脱氢酶E1与底物和抑制剂相互作用的理论研究，建立以丙酮酸脱氢酶E1为靶标的杀菌剂合理化设计的理论计算方法，为新型丙酮酸脱氢酶系抑制剂类杀菌剂的生物合理设计提供实验和理论依据。