新型PDHc抑制剂类光学活性除草剂的设计,不对称合成与化学生物学研究

目前尚无以丙酮酸脱氢酶系( PDHc )作为靶标的光学活性除草剂的报导。针对手性除草剂对生态环境影响的关健科学问题，选择前期研究所发现的高活性PDHc E1抑制剂类手性芳（杂环）氧基乙酰氧基烃基膦酸酯为研究对象，建立其光学活性异构体的有效制备方法。获得创制除草剂氯酰草膦或候选除草剂HWS等高活性化合物的光学异构体。筛选发现活性更高, 对环境更安全的单一对映体。同时基于靶酶PDHc E1的结构特点，通过多学科交叉合作研究，运用分子模拟技术,生物学技术和不对称合成技术等手段，进一步设计合成具有光学活性的新型PDHc E1抑制剂。在对映异构体水平上探明不同光学异构体在除草活性，酶抑制活性, 作用机理、作物安全性，毒性以及环境安全性等方面的差异及特点。探索发现新型PDHc E1抑制剂或作用机理独特的高活性光学异构体，为开发具有原创性、对环境友好的高效光学活性除草剂奠定基础。

目前尚无以丙酮酸脱氢酶(PDHc E1)作为靶标的光学纯手性除草剂的报导。本项目针对手性除草剂对生态环境影响的关健科学问题，选择PDHc E1抑制剂类手性芳（杂环）氧基乙酰氧基烃基膦酸酯I为研究对象，利用不对称合成的方法，首次建立了4个系列包括R构型和S构型的目标化合物I的光学活性异构体的高效制备方法。制备了具有开发潜力的高活性光学活性异构体, 获得了较高产率和立体选择性。系统考察了创制除草剂氯酰草膦或候选除草剂HWS等多个高活性化合物的两种对映异构体以及消旋体在除草活性、作物安全性，以及对小球藻、大型溞、青鳉幼鱼和斑马鱼幼鱼的毒性方面的差异性。结果表明构型的差异可以导致除草活性和毒性的显著差异。此外，应用分子模拟技术和分子生物学技术明确了烃基膦酸酯I除草活性的作用机理和对不同生物来源的PDHc E1酶抑制作用的选择性，首次获得了以HWS-R为代表的数个活性更高、毒性更低、选择性更好的单一光学活性异构体。为进一步开发此类单一光学活性的手性除草剂奠定了基础。单一光学活性异构体的应用对于降低农药用量、减少对环境的影响具有重要的科学意义和现实意义。与国外现有同类研究现状相比，本项目的成果不仅具有显著的创新性，而且显示了很好的应用价值。