基于游离病毒和细胞-细胞传播的HIV免疫-流行病学嵌套动力学的建模与研究

AIDS is a serious infectious disease caused by human immunodeficiency virus. At present, the HIV antiviral treatment models are built mainly based on the mechanism of free virus infection. However, the latest researches show that cell-to-cell transmission of HIV is a more effective way of viral transmission. Based on both free-virus and cell-to-cell transmission mechanisms, this project is to establish HIV antiretroviral therapy models with drug-resistant strains, cell infection age and HIV latent reservoir; within-host HIV infection models with lytic and non-lytic immune responses; and multistaged-progression HIV immune-epidemiological nested dynamic models with therapeutic improvement. We will study the global dynamic behavior of the models by using the modern theory of differential equations and dynamical systems; calculate the basic reproduction ratio of HIV infection and the basic reproduction number of AIDS; analyze the evolution of HIV under immune pressure and antiviral therapy; estimate the parameters of the models and analyze the sensitivity of the parameters based on clinical data; assess the impact of two transmission mechanisms and HIV latent reservoir on the development and progression of drug resistance in HIV antiretroviral therapy; study the impact of individual HIV antiviral therapy on the overall AIDS epidemic; and reveal the key factors in controlling the spread of HIV /AIDS, and provide quantitative basis for the decision-making of prevention and control of AIDS.

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒引起的一种严重的感染性疾病。目前有关HIV抗病毒治疗模型主要是基于游离病毒感染机制建立的。而最新研究表明，HIV的细胞-细胞传播是一种更为有效的病毒传播方式。本项目基于游离病毒和细胞-细胞两种传播机制，建立具有耐药菌株、细胞感染年龄和潜伏病毒库的HIV抗逆转录病毒治疗模型、具有溶和非溶细胞免疫反应的宿主体内HIV感染模型和具有治疗改善的多阶段进展HIV免疫-流行病学嵌套动力学模型。利用现代微分方程与动力系统理论研究模型的全局动力学性态，计算HIV感染基本再生率和疾病基本再生数，分析HIV在机体的免疫压力和抗病毒治疗下的演变规律；基于数据对模型的参数进行估计和敏感性分析，评估两种传播机制和潜伏病毒库对于HIV抗逆转录病毒治疗中耐药发生、进展的影响；研究个体的HIV抗病毒治疗对于艾滋病整体疫情的影响，揭示控制艾滋病传播的关键因素，为艾滋病预防与控制提供定量的决策依据。

本项目从HIV感染动力学的某些热点研究领域中提炼科学问题，以HIV发病机制的分子生物学特征为主线，基于游离病毒感染和细胞-细胞传播两种机制，在HIV抗逆转录病毒治疗产生耐药菌株的背景下，建立宿主体内HIV抗逆转录病毒治疗动力学模型，研究潜伏病毒库、细胞感染年龄、病毒空间扩散、免疫调节和免疫损伤等因素对HIV感染动力学的影响，揭示不同的治疗方案对耐药发生、进展影响的规律，评估HIV抗逆转录病毒治疗的有效性和潜在风险。主要研究内容包括：(a)构建了具有药物敏感和耐药混合菌株、CTL前体细胞和CTL效应细胞免疫反应的宿主体内HIV感染模型，研究了两种感染机制对于HIV抗逆转录病毒治疗下耐药发生、进展的影响；(b)构建了具有潜伏病毒库、CTL免疫反应延迟和免疫损伤的HIV-1感染模型，揭示了潜伏病毒库对于HIV感染动力学的影响；(c)构建了具有不同感染阶段和多种抗逆转录病毒药物治疗的HIV感染反应扩散模型，研究了空间异质性、病毒空间扩散和高活性抗逆转录病毒治疗对病毒感染的长期动力学性态的影响；(d)构建了具有细胞感染年龄和CTL免疫反应的HIV感染模型，通过构造Lyapunov泛函建立了模型的全局阈值动力学；(e)基于细胞-细胞传播机制，构建了具有溶和非溶细胞免疫反应、潜伏病毒库和免疫损伤的HIV-1感染模型，探究免疫调节在抗击HIV复制中的重要作用；(f)通过将艾滋病的传染率及宿主的死亡率等重要流行病学参数与宿主体内HIV抗逆转录病毒治疗联系起来，基于药物动力学和药效学理论，构建了具有暴露前预防的HIV免疫-流行病学嵌套动力学模型。研究了个体的HIV抗逆转录病毒治疗对于艾滋病疫情的影响，揭示了控制艾滋病传播的关键因素。本项目的研究结果进一步丰富了宿主体内HIV感染动力学的相关理论和研究方法，为艾滋病预防与控制的科学决策提供了理论基础和数量依据。