复方丹参制剂溶出过程物质组传递模型及PK特性体外评价方法研究

本项目依据中药成分特性、药物溶出机制和化工原理物质传递过程扩散、界面反应理论以及数学理论推导，选择复方丹参片和复方丹参滴丸为模式药物，研究并建立中药溶出过程物质组传递动力学数学模型；对应物质组体内药代动力学特性,研究数学模型下的体内外溶出关联性，建立适宜于中药物质组药代动力学特征的体外评价方法。项目研究提出的三种中药溶出度检测物质组表达方法，为中药复杂成分表达和复杂成分溶出度检测提供基础研究和依据；项目研究的中药溶出过程物质组传递动力学数学模型，为建立科学、准确的中药复杂成分溶出度评价方法提供理论基础和依据。项目依据体内外相关性研究的复方丹参制剂PK特性体外评价方法，为建立具有与体内相关的中药体外溶出度评价方法提供示范，为市场上复方丹参制剂质量优劣提供评价手段。

本项目依据中药成分特性、药物溶出机制和化工原理物质传递过程扩散、界面反应理论以及数学理论推导，以复方丹参片和复方丹参滴丸为模式药物，研究建立了中药固体制剂溶出过程物质组传递动力学数学模型；项目研究了中药溶出度检测物质组三种表达方法，并对应复方丹参制剂物质组体内药代动力学特性,研究了数学模型下的体内外溶出关联性，建立了适宜于中药物质组药代动力学特征的体外评价方法。研究成果如下：.第一：完成了中药体外溶出过程物质组传递动力学数学模型理论推导和模型构建，确定了复方丹参制剂溶出物质组传递动力学模型参数和检验，并与经典模型进行了比较研究。本课题根据药物溶出机制的基本步骤，参照门捷列夫的水合物理论，将固体制剂分为溶蚀型和溶胀型两大类进行物质组成分固体制剂溶出动力学规律探讨，再结合中药固体制剂的特点以及Mauge对流体动力学的分析，推导出适合中药固体制剂物质组传递动力学理论模型为Mt/M∞=1-［1-K(t-b)］n。研究以复方丹参制剂为模式药物，以传递动力学模型研究了物质组成分溶出度，计算了溶出参数（Td 、T50）,并与其他经典模型预测值进行了比较，检验了该模型的合理性，拟合五个厂家生产的复方丹参片和复方丹参滴丸溶出度测定结果，分析各制剂溶出行为，验证了物质组溶出度传递动力学模型适用性，实验结果表明该模型用于复方丹参片物质组溶出规律拟合合理、准确，用于不同厂家复方丹参制剂质量评价是可靠的、适用的。.第二:完成了复方丹参制剂物质组PK特性研究。本课题根据中药复杂成分特点，研究了三种方法表达复方丹参制剂物质组溶出量的变化，包括①采用四个不同性质指标成分(人参皂苷Rg1、丹参素、丹参酮和龙脑等)溶出量加权平均值表达指标成分物质组溶出量的变化②采用制剂指纹图谱峰及总峰面积表达指纹峰成分物质组溶出量的变化③采用有效部位溶出量表达中药制剂类别成分物质组溶出量的变化，开展了三种方法的溶出度检测方法研究，建立了中药三种物质组成分溶出度检测方法。.第三：完成了复方丹参制剂物质组PK特性研究，以及建立了PK特性体外评价方法。本课题对应物质组体内药代动力学特性，研究了复方丹参制剂数学模型下的体内外溶出关联性，计算了不同给药剂量下各物质组生物利用度、Cmax、Tmax、AUCss，比较了其与体外最大溶出量、溶出时间的关系，建立了复方丹参制剂PK特性体外评价方法。