应用iPS细胞研究唐氏综合症认知障碍的发生机制

Down syndrome is a most frequent birth defects that affects central nerve system development, resulting intellectual disability. Trisomy of 21 chromosomes causes Down syndrome. The mechanism of central nerve system developmental disability in Down syndrome is still elusive. Deficits of GABA interneurons might play a key role in abnormal of cerebral cortex. Patient specific iPSC is pluripotent of differentiation, which can be applied in studying of human early pathogenesis. Here we directly differentiate Down syndrome iPSCs into GABA interneurons to study the pathogen and pathology during embryogenesis. We are aiming to discover the mechanism of cognitive deficits, and try to recover it by genetic modification via CRISPER/CAS9 technology. It provides a tool to study Down syndrome early pathogenesis and open an avenue for drug discovery and gene therapy.

唐氏综合症是一种由于21号染色体三体化而严重影响中枢神经系统发育和认知能力的出生缺陷病。导致唐氏病人认知障碍的机制尚未阐明。近年来研究显示，前脑GABA中间神经元发育异常，可能是唐氏病人认知障碍的关键。病人诱导多能干细胞（iPSC）具分化多能性，是研究人类疾病发生的有效手段。本课题针对唐氏病人GABA中间神经元发育异常展开研究。我们将唐氏病人iPS细胞定向分化为前脑GABA中间神经元，并结合细胞, 分子, 遗传, 和电生理等手段，研究唐氏病人胚胎发育早期病理特征和发病机制，旨在探索认知障碍发病机理。我们拟通过CRISPER/CAS9技术，对唐氏病人GABA中间神经元进行基因修复，使其功能恢复正常。该项目不仅将为研究唐氏综合症早期病理机制提供实验依据和有效工具，更为将来开展药物研发和基因治疗提供新思路和新方向。

唐氏综合症是一种由于第21号染色体三体化而严重影响中枢神经系统发育和认知能力的出生缺陷病，导致唐氏病人认知障碍的机制尚未阐明。近年来研究显示，前脑 GABA中间神经元发育异常，可能是唐氏病人认知障碍的关键。病人诱导多能干细胞（iPSC）具分化多能性，是研究人类疾病发生的有效手段。本项目针对唐氏病人 GABA 中间神经元发育异常展开研究。我们首先建立无外源动物条件下的人多能干细胞神经定向分化体系，并发现唐氏综合症病人GABA中间神经元在小鼠脑内具发育缺陷，明确唐氏综合症iPSC定向分化的GABA中间神经元具线粒体缺陷。同时，我们应用小分子，建立了高效的诱导分化大脑皮层谷氨酰胺能神经元，并明确唐氏综合症谷氨酰胺能神经元具发育缺陷。更进一步的，我们通过体外建立唐氏综合症皮层类器官疾病模型，解析唐氏综合症来源的皮层类器官具皮层发育缺陷。上述研究共发表 SCI 刊物研究论文6 篇，其中 5 篇均发表在干细胞和神经生物学等领域重要刊物上。此外，邀稿发表专中文综述 2 篇和 20余篇国际国内会议摘要。下文将详述我们研究工作的主要进展和所取得的成果。我们的项目通过应用唐氏症 hiPSC 来探索前脑 GABA 中间神经元病变导致唐氏综合症神经系统发育异常的发病机制，为病理研究、药物研发和临床转化医学提供实验依据，达到对唐氏综合症神经系统病变症状进行治疗的目的。