SNX27在海马神经环路中的功能和在唐氏综合症认知障碍发生过程中的作用

Down syndrome (DS) patients show functional defects in neural circuits in the hippocampus and develop hippocampal-dependent memory deficits in a way similar to that found in Alzheimer’s disease (AD) patients. Here we find that the expression level of SNX27 is dramatically reduced in the brain of DS patients. Moreover, SNX27-deficient mice have significantly reduced levels of glutamate receptors and neuropathologies characteristic to those found in DS and AD, including reduced neuronal dendritic lengths and numbers, impaired synapse activity and plasticity, and neurodegeneration. In this application, we propose to modulate the level of SNX27 in the hippocampus by using viral infection and developing gene modified mice. By carrying out both in vitro and in vivo analyses, we will be able to determine the function of SNX27 in neural circuits in the hippocampus, and reveal mechanisms underlying the reduction of SNX27, the decrease of glutamate receptor levels, the defects of synapse activity/plasticity, and the impairment in learning and memory in DS. Our research will provide new targets and new models for further studying hippacampal-dependent memory deficits in DS and even in AD.

唐氏综合症DS患者与老年性痴呆AD患者一样，会发生海马神经环路的功能损害和海马依赖性的记忆障碍。我们发现在DS患者的大脑中，SNX27的表达水平异常降低。而SNX27缺陷小鼠表现出与DS和AD类似的病理症状，包括海马神经元树突的分支明显减少和变短、神经突触功能的损害、神经元的退行死亡等。此外，SNX27缺陷小鼠中的谷氨酸受体的水平明显下降；而过表达SNX27会增加谷氨酸受体的水平。提示SNX27可能通过影响谷氨酸受体，参与海马神经环路的功能活性。本项目将采用病毒感染和构建SNX27基因修饰动物模型，调控SNX27在大脑海马中的特定表达水平，并结合细胞、分子、电生理、行为学等技术，阐明SNX27在海马神经环路中的功能，以及SNX27水平在DS中发生异常，进而造成谷氨酸受体水平下降、突触活性和可塑性受损、学习记忆出现障碍的机制。为DS甚至AD的海马依赖性记忆障碍研究提供新的分子靶标和动物模型。

唐氏综合症(Down syndrome, DS)患者与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)患者一样，会发生海马神经环路的功能损害和海马依赖性的记忆障碍。在本项目中我们采用病毒感染和构建SNX27基因修饰动物模型，调控SNX27在大脑海马中的特定表达水平，并结合细胞、分子、电生理、行为学等技术，阐明SNX27在海马神经环路中的功能，以及SNX27水平在DS中发生异常，进而造成谷氨酸受体水平下降、突触活性和可塑性受损、学习记忆出现障碍的机制。我们的研究还发现SNX27可通过调节γ-分泌酶复合体的活性影响Aβ产生，阐明了SNX27在DS与AD二者之间病理相似性的新分子联系；此外，SNX27还可与SORLA-APP形成三元复合体减少Aβ的产生，揭示了SNX27在阿尔茨海默病发生发展中Aβ产生的一种新的分子机制；同时我们还发现SNX27缺失会引起小鼠的先天性脑积水表型，解释了唐氏患儿的脑积水风险比正常人群高10倍的原因。以上这些研究进一步丰富了我们对SNX27在神经退行性疾病中作用的认识。该项目的研究也为DS和AD的海马依赖性记忆障碍研究提供新的分子靶标和动物模型。