AKAP12对结直肠癌的抑制作用及其Ras作用通路研究

A激酶锚定蛋白12（A kinase anchor protein 12，AKAP12/AKAP250/Gravin）为一新的抑癌基因，近年来的研究逐渐显示其在人类肿瘤中表达缺失或者下降。我们先前报导了在结直肠癌中AKAP12启动子的甲基化及其表达下调并和肿瘤Duckes'分级、转移及K-Ras突变相关，但AKAP12对结直肠癌抑制作用（特别是转移抑制）及其参与的信号传导通路尚不清楚。本研究拟构建AKAP12腺病毒表达载体，体外感染AKAP12缺失表达的K-Ras突变及野生型的结直肠癌细胞，观察AKAP12对细胞生长、凋亡、迁徙、侵袭、新生血管形成等的影响，以及体内AKAP12对肿瘤细胞的抑制作用，并初步探讨其与两条主要的Ras通路（MEK和PI3K）及其下游的关系，以期发现其在肿瘤发生发展及转移过程中的作用，同时探讨AKAP12对结直肠癌，特别是K-Ras突变的结直肠癌的潜在治疗价值。

A 激酶锚定蛋白12（A kinase anchor protein 12，AKAP12/AKAP250/Gravin）为一新的抑癌基因，近年来的研究逐渐显示其在人类肿瘤中表达缺失或下降。我们发现其在结直肠癌中AKAP12启动子的甲基化及其表达下调并和肿瘤Duckes'分级、转移及K-Ras突变相关。本研究构建了AKAP12真核表达载体，体外观察AKAP12对细胞生长、凋亡、迁徙、侵袭、新生血管形成等的影响，以及体内AKAP12对肿瘤细胞的抑制作用。芯片分析初步显示AKAP12基因敲除的老鼠中分离纤维母细胞与野生型老鼠的纤维母细胞之间的基因差异，显示AKAP12与PI3K/Akt通路密切相关，发现AKAP12与PIP3有相互作用并抑制Akt磷酸化。初步探讨了其与主要的Ras通路（PI3K）及其下游的关系，发现其在肿瘤发生发展及转移过程中的作用，同时探讨AKAP12对结直肠癌的潜在治疗价值。