Runx1在冷感受器TrpM8表达调控以及异常性冷痛产生中的作用研究

躯体感觉神经元因表达不同的离子通道和受体而能够对特定形式的刺激产生反应。这些神经元在神经损伤时发生的一系列特性改变是导致慢性神经性痛的主要诱因。异常性冷痛是神经性痛的常见症状之一，其表现为非伤害性冷刺激导致痛觉。有报道称，瞬时受体电位家族成员TrpM8不仅是感觉神经元对冷刺激产生反应所必需的，而且是神经损伤条件下产生异常性冷痛的关键介导分子。但目前对TrpM8转录调控机制及其在异常性冷痛条件下表达异常的调控机制还不清楚。我们的研究结果提示，转录因子Runx1在感觉神经元中的动态转录调控功能和表达模式使其对感觉神经元发育及功能多样性形成具有关键调控作用。我们推测Runx1也对TrpM8的表达以至异常性冷痛的形成发挥重要调控作用。为验证这一推测，我们将对多种Runx1突变小鼠的TrpM8表达及异常性冷痛形成进行分子、细胞和行为水平测试，并通过改变Runx1表达水平来尝试抑制异常性冷痛形成。

异常性冷痛是神经性疼痛的常见症状之一，瞬时受体电位家族成员TrpM8是神经损伤条件下产生异常性冷痛的关键介导分子，但目前对TrpM8的 转录调控机制还不清楚。本项目通过检测Runx1敲除小鼠DRG中TrpM8表达的变化，阐明了转录因子Runx1对背根神经节神经元表达冷感受器TrpM8的关键调控作用机制：Runx1的前期转录激活作用是启动部分C类神经元和部分Aδ 类神经元高水平表达TrpM8所必需的，并且其维持需要Runx1持续存在；Runx1的后期转录抑制作用可阻止IB4+神经元启动TrpM8的低水平表达。此外，通过对不同Runx1敲除小鼠在慢性压迫损伤或脊神经结扎导致的神经损伤条件下是否产生异常性冷痛的行为学测试，揭示了高水平表达TrpM8的C类神经元在介导神经损伤条件下产生异常性冷痛过程中的关键作用，并发现这些C类神经元的信号传入在正常情况下可被Aδ 类TrpM8+神经元抑制；这种编码机制若被进一步证实，可为临床缓解冷痛症状提供新的思路。此外还发现发育早期完全敲除Runx1可抑制神经损伤条件下的异常性冷痛形成，而在发育晚期改变Runx1表达水平则不产生类似效果。