基于自由基加成/芳基卤化物偶联策略的镍催化烯烃双官能团化反应研究

The 1,2-addition reaction of olefins is a widely used method to synthesis saturated hydrocarbons bearing poly-functional groups. The radical pathway is an important strategy to achieve the difunctional of olefins. So far, much research are focused on using nucleophiles to quench the radical addition reaction of olefins. However, the development of reactions which allow the radical addition/electrophiles (E) coupling are left behind. The main issue is the incompatibly of the traditional radical system with the cross-coupling condition of electrophiles. To solve this problem, this project will use the metallaphotocatalysis strategy, and develop new difunctional reactions which could enable aryl halides to quench the radical addition reaction of olefins. In addition, low-cost and easily available nucleophiles such as alkyl carboxylic acid, amino acid derivatives, saturated amines, ethers and aldehydes will be employed as radical precursors. These new difunctional reactions are of significance importance for extending the scope of the radical addition reaction of olefins. The precise addition of two functional groups to the C-C double bond by this protocol could rapidly increase the molecular complexity. Therefore, this project could be useful in the concise synthesis of drug or natural products.

烯烃的加成反应是合成多官能团取代饱和烃的重要方法，被广泛地应用于有机合成。自由基加成/亲核试剂（Nu）偶联是烯烃双官能团化的一类重要途径。然而，基于自由基加成/亲电试剂（E）偶联策略的烯烃双官能团化反应却鲜有报道。其存在的主要问题是传统的自由基反应体系和亲电试剂偶联反应体系难以兼容。针对这一问题，本项目拟采用镍与可见光氧化还原协同催化，通过可见光诱导自由基，并结合镍催化偶联反应，实现芳基卤化物偶联淬灭的烯烃自由基加成反应。重点研究脂肪酸、氨基酸衍生物、含N/O杂原子饱和烃以及醛等亲核试剂作为自由基前体和芳基卤化物对烯烃的碳芳基化反应。研究反应机理，探索影响烯烃自由基加成反应化学选择性的作用因素。本项目的实施对拓展新的烯烃自由基加成反应类型具有重要意义。这类烯烃碳芳基化反应可以通过碳碳键的连续构建，快速提升分子复杂程度，为发展简捷的药物分子、天然产物合成路线提供新的思路和方法。

“基于自由基加成/芳基卤化物偶联策略的镍催化烯烃双官能团化反应研究”，该项目的研究目的是通过镍和可见光氧化、还原协同催化策略解决烯烃自由基加成反应存在的反应类型单一、底物范围局限问题。在项目实施过程中，尽管我们很顺利的在蓝光照射条件下，实现了镍催化四氢呋喃和芳基溴化物对丙烯酸酯的加成反应，但很快一些类似的工作就被导报出来。随后，国内外许多课题组分别利用醇类衍生物、氨基酸、烷基硅试剂、烷基氟硼酸盐、简单烃类以及亚磺酸钠作为自由基前体，实现了烯烃的自由基加成、偶联反应。上述反应对本项目的创新性产生了很大影响，但在研究中我们也有了一些新的发现，并进一步发展了一系列绿色、高效的合成方法。首先，在可见光条件下，实现了醇的脱氧协二氟烯基化反应。该反应利用丰富、易得的醇类化合物作为烷基自由基前体，三苯基膦作为氧转移试剂，通过可见光催化引发产生烷基自由基，并被α-三氟甲基烯烃底物捕捉，得到协二氟烯基化产物。.此外，我们在氨茴内酐参与的亲电胺化反应方面取得了一系列研究成果。利用氨茴内酐作氮源、羧酸作为定位基团，在铑催化下实现了苯甲酸邻位碳氢键的芳胺化，以及丙烯酸和氨茴内酐的碳氢胺化、串联环化反应；铜催化氨茴内酐和芳基硼酸的C-N偶联反应；镍氢催化氨茴内酐参与的烯烃氢胺化，以及炔烃氢胺化、串联环化反应。利用三氟甲磺酸酐活化氨茴内酐，我们实现了简单氨茴内酐C3位C-H键选择性官能团化，可以方便的引入芳基、烯基、烷基以及硫醚基等官能团。最近，我们还成功将氨茴内酐引入到烯、炔烃自由基加成反应，通过镍和可见光氧化、还原协同催化策略实现了烯、炔烃的自由基、芳胺化加成反应。在上述新方法的基础上，我们进一步完了芸香宁碱、氨芬酸、利眠宁、丙喹酮等生物活性分子和药物分子的合成。本项目的实施为醇的活化产生烷基自由基、氨茴内酐参与的胺化反应提供了新的思路和方法。