Netrin-1参与电针治疗带状疱疹后神经痛的机制

电针治疗带状疱疹后神经痛(PHN)疗效显著，但以往由于缺乏合适的动物模型，制约了电针治疗PHN的机制研究。我们的前期工作首次采用Resiniferotoxin诱导的新型PHN模型，从几种髓鞘相关的的轴突导向因子中，筛选出脊髓背角Netrin-1 表达上调与电针抑制有髓神经纤维长芽和改善机械痛觉超敏密切相关，为研究电针治疗PHN的机制提供了新的契机。本项目采用行为学、神经示踪、基因干预等先进技术，拟阐明Netrin-1在电针抑制脊髓背角有髓神经纤维长芽和改善机械痛觉超敏的关键作用，研究电针刺激上调脊髓背角Netrin-1表达的阿片肽机制，并探讨电针激活Netrin-1抑制性受体UNC5H发挥效应的细胞内信号转导通路。本项目研究不仅有助于阐明电针治疗PHN机械痛觉超敏的可能机制，而且还可能为电针治疗PHN提供新的思路和干预靶点，对于针灸的研究和推广具有重要的科学意义及实用价值。

电针治疗带状疱疹后神经痛（Postherpetic neuralgia , PHN）疗效显著，但以往由于缺乏合适的动物模型，制约了电针治疗PHN的机制研究。本项目采用Resiniferotoxin（RTX） 诱导的新型PHN模型，从轴突生长导向因子Netrin-1参与有髓神经纤维长芽这一新角度，研究电针镇痛机理。我们发现2 Hz和15 Hz 电针，而不是100 Hz 电针，既能通过恢复RTX损坏的TRPV1-阳性的感觉神经元和神经末梢，改善热痛失敏，也能通过减轻有髓传入神经的损伤及其向脊髓背角2层长芽，从而改善机械痛觉超敏。同时，研究发现RTX诱导模型大鼠netrin-1 mRNA和蛋白表达上调，干扰下调netrin-1能显著翻转RTX诱导的PHN模型机械痛觉超敏和有髓神经纤维长芽。2Hz电针可显著下调netrin-1mRNA以及蛋白的表达，15Hz和100Hz电针均无此作用。在细胞水平用阿片受体激动剂吗啡模拟电针效应，发现吗啡能显著抑制RTX诱导的SH-SY5Y细胞中netrin-1表达。从整体水平采用μ阿片受体拮抗剂β-FNA能显著翻转2Hz电针缓解机械痛觉超敏的作用。提示2Hz电针可能通过促进脊髓水平阿片肽的释放，抑制netrin-1上调，从而抑制有髓神经纤维长芽和机械痛觉超敏。进一步研究电针对轴突导向因子netrin-1受体表达的影响，发现RTX诱导的模型大鼠脊髓背角netrin-1受体UNC5H2 （netrin-1的排斥型受体，可抑制长芽）表达下调，而DCC（netrin-1的吸引型受体，可促进长芽）表达上调。2 Hz电针能显著上调脊髓背角UNC5H2的表达，从而抑制有髓纤维长芽。总之，本研究率先发现,PHN动物模型中netrin-1及其受体失调导致脊髓背角异常神经回路的形成，可能是电针抑制有髓纤维长芽并缓解机械痛觉超敏的新靶点；2 Hz电针是调控脊髓背角netrin-1及其受体表达，抑制有髓纤维长芽，缓解PHN机械痛觉超敏的最佳频率。本项目研究不仅有助于阐明netrin-1参与电针治疗PHN机械痛觉超敏的可能机制，而且还可能为电针治疗PHN提供新的思路和干预靶点，对于针灸的研究和推广具有重要的科学意义及实用价值。